AIMP2作为胶质母细胞瘤抗血管生成治疗的新型预测生物标志物：多组学与单细胞分析揭示其血管生成调控机制与临床应用潜力

本研究通过多组学与单细胞分析，首次揭示AIMP1/2/3（氨基酸-tRNA合成酶复合物相互作用多蛋白）与血管生成通路的广泛关联，并确立AIMP2作为复发性胶质母细胞瘤（GBM）抗血管生成治疗响应的新型预测生物标志物。研究发现高AIMP2表达患者对抗血管药物（如贝伐珠单抗和瑞戈非尼）响应显著改善（风险比HR达4.75），且其特异性CpG位点（cg04317940）甲基化状态可作为临床分层工具。空间转录组分析显示AIMP2在星形胶质细胞样细胞中均匀高表达，提示其通过EGFR-VEGF通路调控肿瘤血管生成。该研究为GBM的个体化抗血管治疗提供了重要分子分型依据。

　　

胶质母细胞瘤（GBM）作为最具血管化的实体肿瘤之一，抗血管生成疗法虽被广泛探索，却始终未能显著改善患者总生存期（OS）。缺乏经验证的预测性生物标志物成为制约疗效的关键瓶颈。本研究通过系统性多组学分析，首次揭示氨基酸-tRNA合成酶复合物相互作用多蛋白（AIMP1/2/3）家族在肿瘤血管生成调控中的核心作用，并深入探讨其作为抗血管治疗预测标志物的临床价值。

AIMP1/2/3与血管生成通路的泛癌关联

研究团队通过对33种TCGA癌症的泛癌分析发现，AIMP1/2/3表达与Panther血管生成通路（141基因）和KEGG VEGF信号通路（76基因）均呈现显著正相关。AIMP1在所有癌种中均显示显著相关性（除胆管癌外），AIMP2和AIMP3分别在与24/33和21/33癌种中呈现显著关联。这一发现首次在基因组层面证实AIMP家族与肿瘤血管生成的广泛联系，为后续在高度血管化的GBM中深入研究奠定理论基础。

多组学揭示AIMP在胶质瘤中的差异表达模式

在胶质瘤特异性分析中，研究人员发现：

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  mRNA层面：AIMP1和AIMP2在GBM和低级别胶质瘤（LGG）中的表达显著高于正常脑组织（P<0.05），而AIMP3表达无显著差异

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  蛋白层面：免疫组化显示AIMP1/2/3在GBM和LGG组织中的蛋白表达均显著高于正常脑组织，提示可能存在转录后调控机制

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  临床关联：AIMP1/2/3在高级别胶质瘤（III-IV级）中的表达显著高于低级别（II级），且在复发肿瘤中表达显著高于原发肿瘤（P<0.001），表明其与肿瘤恶性进展和复发密切相关

AIMP表达与预后的治疗依赖性

通过对TCGA、CGGA、REMBRANDT和Gravendeel四大队列的生存分析发现，AIMP1/2/3的预后价值存在显著的队列异质性。在未经治疗分层的混合队列中，AIMP2在TCGA队列中显示高表达与改善生存相关，而在REMBRANDT队列中却显示相反趋势。这种不一致性提示AIMP的预后效应可能受到治疗方式的调控，为后续在均匀治疗队列中研究其预测价值提供了重要线索。

抗血管治疗响应的回顾性临床验证

研究团队通过对REGOMA和BELOB两项抗血管治疗临床试验的回顾性分析，获得了突破性发现：

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  REGOMA试验（瑞戈非尼 vs CCNU）：在高AIMP2表达亚组中，瑞戈非尼治疗显著改善OS（HR=4.75, 95%CI:1.96-11.5, P<0.001），而在低表达组无显著差异

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  BELOB试验（贝伐珠单抗±CCNU）：在高AIMP2表达亚组中，联合治疗相比单药显著改善OS（HR=2.3, 95%CI:1.17-4.49, P=0.015）

  两组独立临床试验的一致性结果强有力证实了AIMP2作为抗血管治疗预测标志物的临床价值。

表观遗传调控与临床应用转化

为实现临床转化，研究团队进一步探索了DNA甲基化标志物的应用潜力：

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  通过相关性分析鉴定出与AIMP表达显著相关的CpG位点

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  发现AIMP2-cg04317940甲基化水平与贝伐单抗治疗响应显著相关，且在多变量分析中保持独立预测价值

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  该位点甲基化状态可作为实验室可操作的分层工具，类似MGMT启动子甲基化在化疗预测中的应用

单细胞与空间转录组揭示机制基础

通过整合4个单细胞转录组数据集和空间转录组分析，研究揭示了AIMP2表达的细胞类型特异性和空间分布特征：

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  空间分布：AIMP2在肿瘤组织中呈现均匀表达模式，无显著区域聚集性，提示抗血管治疗可能产生全域效应

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  细胞类型特异性：在星形胶质细胞样（AC-like）细胞中表达最高，该细胞类型以EGFR扩增/过表达为特征

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  机制推测：EGFR通过调控VEGF表达影响血管生成，可能解释AIMP2高表达肿瘤对抗血管治疗的敏感性

研究意义与临床前景

本研究首次系统阐明AIMP家族在肿瘤血管生成中的调控作用，并确立AIMP2作为复发性GBM抗血管治疗的新型预测标志物。其创新性体现在：

1. 1.

   泛癌尺度揭示AIMP与血管生成通路的普遍关联

2. 2.

   多组学验证AIMP在胶质瘤中的表达异常和临床意义

3. 3.

   回顾性临床试验分析提供Level 2证据等级的临床验证

4. 4.

   鉴定出可临床应用的甲基化标志物AIMP2-cg04317940

5. 5.

   通过单细胞和空间转录组揭示潜在作用机制

该研究成果为个体化抗血管治疗提供了新的分子分型依据，有望改善当前GBM治疗响应率低的困境。未来研究应着重开展前瞻性临床试验验证AIMP2的预测价值，并深入探索其通过多合成酶复合物调控肿瘤血管生成的具体分子机制。