Tarlatamab在神经内分泌前列腺癌患者中的安全性与有效性：DeLLpro-300 1b期研究结果

本研究首次报道了双特异性T细胞衔接器Tarlatamab（靶向DLL3/CD3）在神经内分泌前列腺癌（NEPC）患者中的临床数据。研究显示，Tarlatamab在DLL3阳性患者中表现出可控的安全性（CRS发生率82.5%且多为低级别）和显著抗肿瘤活性（ORR达22.2%），为这类缺乏有效疗法的侵袭性肿瘤提供了新的靶向治疗方向。

　　

研究背景与目的

神经内分泌前列腺癌（NEPC）是一种具有高度侵袭性且预后极差的前列腺癌亚型，其标准治疗方案有限且疗效不佳。近年来研究发现，δ样配体3（DLL3）在NEPC肿瘤细胞表面异常高表达，而在正常组织中表达受限，这使其成为理想的治疗靶点。Tarlatamab是一种双特异性T细胞衔接器（BiTE），其结构包含针对DLL3和CD3的结合域，可通过招募并激活T细胞特异性杀伤DLL3阳性肿瘤细胞。临床前研究已证实其在NEPC模型中的显著抗肿瘤活性。本研究（DeLLpro-300）旨在评估Tarlatamab在经治转移性NEPC患者中的安全性、耐受性及初步抗肿瘤活性。

患者与方法

这项多中心、开放标签的1b期研究共纳入40例经组织学、基因组或免疫组化（IHC）确诊的转移性NEPC患者。患者接受Tarlatamab静脉给药，初始剂量为1 mg，后续剂量为100 mg，每两周一次。研究主要终点为安全性（包括治疗相关不良事件TRAEs和严重不良事件SAEs），次要终点包括根据RECIST v1.1评估的客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）和无进展生存期（rPFS）。此外，通过回顾性IHC检测评估肿瘤组织DLL3表达（阳性定义为≥1%肿瘤细胞染色）。

研究结果

安全性方面，所有患者均报告了至少一次不良事件。最常见的TRAEs包括细胞因子释放综合征（CRS，82.5%）、味觉障碍（42.5%）和食欲下降（40%）。CRS事件均发生于治疗首周期，其中62.5%为1级，15%为2级，仅5%为3级，无4级及以上事件发生。CRS中位持续时间为3天，经对症支持治疗后可缓解。免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）发生率为12.5%，其中1例为4级并导致治疗中止。

疗效分析显示，在38例可评估患者中，总体ORR为10.5%，中位DOR为7.3个月。值得注意的是，在DLL3阳性患者（n=18）中，ORR提高至22.2%，且所有应答者均显示70%–100%的DLL3肿瘤阳性率。相比之下，DLL3阴性或状态未知患者（n=22）均未达到客观缓解。生存分析进一步显示，DLL3阳性患者的中位rPFS为3.5个月，6个月rPFS率为27.7%，而DLL3阴性/未知患者的中位rPFS仅为1.7个月，6个月时均发生疾病进展。此外，在DLL3阳性且具有小细胞形态的亚组（n=11）中，疗效更为显著，其中3例达到部分缓解，中位rPFS和总生存期（OS）分别达到5.4个月和13.3个月。

机制探索与生物标志物分析

药效学分析显示，Tarlatamab给药后可引起炎症细胞因子（如TNF-α、IFN-γ、IL-6等）的瞬时升高，且在DLL3阳性患者中细胞因子释放水平更高。外周血T细胞分析表明，DLL3阳性患者较阴性患者表现出更强的T细胞 margination 和再分布效应。肿瘤微环境（TME）的多重荧光检测提示，治疗应答与基线DLL3表达相关，而与肿瘤内T细胞浸润程度无显著相关性，表明Tarlatamab的疗效主要源于其主动免疫激活机制而非预存免疫状态。

讨论与结论

本研究首次证实了Tarlatamab在DLL3阳性NEPC患者中的抗肿瘤活性和可接受的安全性。尽管总体人群疗效有限，但在DLL3阳性患者中观察到的持久缓解和生存获益具有重要临床意义。研究同时揭示了NEPC中DLL3表达的异质性及其对治疗效果的影响，强调未来需优化患者选择策略，例如采用前瞻性DLL3检测或新型影像学手段（如⁸⁹Zr-DLL3-PET）以提高治疗精准度。此外，本研究采用的100 mg剂量后续被修正为10 mg（基于在SCLC中的优化数据），可能进一步改善治疗窗口。

综上所述，Tarlatamab为DLL3阳性NEPC这一难治性人群提供了新的治疗希望，其作用机制与生物标志物探索也为未来免疫治疗在神经内分泌肿瘤领域的应用提供了重要参考。