ErbB2信号增强作为前列腺癌去势抵抗的早期适应机制及治疗新靶点研究

来自多机构的研究团队针对ErbB2信号在前列腺癌去势抵抗（CRPC）中的作用展开研究，发现ASI治疗后NRG1和d16ERBB2表达迅速上调驱动ErbB2活化，neratinib可有效抑制该通路并增强去势治疗效果，为CRPC生物标志物选择和联合治疗提供新策略。

　　

研究显示，ErbB2（又称HER2）信号活性在部分前列腺癌中显著增强，但其基因扩增罕见。通过免疫组化（IHC）、反相蛋白阵列和RNA测序技术，团队发现在新辅助雄激素信号抑制（ASI）后的根治性前列腺切除标本中，约26%残留肿瘤存在ErbB2磷酸化激活，该现象在晚期去势抵抗性前列腺癌（CRPC）中持续存在。进一步研究揭示，约75%的ASI治疗肿瘤表达ErbB3/ErbB2激活配体NRG1（神经调节蛋白1）。在前列腺癌细胞系及移植瘤模型中，ASI迅速诱导NRG1 mRNA表达上调，同时激活型ERBB2剪切变体（d16ERBB2）的表达也显著增加。值得注意的是，neratinib（一种共价ErbB2抑制剂）能有效抑制所有模型中的ErbB2信号通路，增强去势治疗效果，并显著延缓ErbB2激活型移植瘤的进展。本研究证实ErbB2信号通路是前列腺癌应对ASI的早期适应性机制，其持续激活推动去势抵抗进程。NRG1上调与d16ERBB2过表达共同促进ErbB2信号通路的活化，提示强效ErbB2拮抗剂或可提升ASI在去势敏感期前列腺癌中的疗效，而ErbB2磷酸化水平有望成为CRPC治疗反应的预测性生物标志物。