综述：BET蛋白在肉瘤中的治疗靶向

本综述系统阐述了BET蛋白作为表观遗传阅读器在肉瘤发生发展中的核心作用，重点探讨了BET抑制剂（BETi）通过调控基因转录、细胞周期进程和DNA损伤应答（DDR）等机制在多种肉瘤亚型（包括横纹肌肉瘤、尤文肉瘤和骨肉瘤等）中的治疗潜力。文章详细分析了不同类别BETi（泛BETi、结构域选择性抑制剂、双价抑制剂和双靶点抑制剂）的作用特点，并总结了其单药或与化疗、PI3K抑制剂、组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂等联合应用的临床前及临床研究进展，为肉瘤的精准治疗提供了新视角。

　　

BET蛋白的结构与功能

BET蛋白家族包括BRD2、BRD3、BRD4和BRDT，它们通过两个保守的N端溴结构域（BD1和BD2）识别组蛋白和非组蛋白上的乙酰化赖氨酸残基，并通过 extraterminal（ET）结构域招募转录调控蛋白。其中BRD4研究最为深入，其C端基序（CTM）可招募阳性转录延伸因子b（P-TEFb），通过磷酸化RNA聚合酶II（RNAPII）的丝氨酸2促进转录起始和延伸。BET蛋白通过调控c-Myc等关键转录因子，在增强子-启动子环的形成、细胞周期进程（G₂-M转换）、DNA损伤应答（DDR）和免疫反应中发挥核心作用。

BET抑制剂的类型

根据作用机制，BET抑制剂可分为四类：泛BET抑制剂（如JQ1、OTX-015）可同时靶向BD1和BD2；结构域选择性抑制剂（如BD1选择性抑制剂GSK789、BD2选择性抑制剂ABBV-744）；双价抑制剂（如AZD5153）能同时结合两个溴结构域，效力更强；双靶点抑制剂则同时抑制BET和其他靶点（如HDAC、PARP、PI3K等）。其中 PROTAC 技术开发的BET降解剂（如BETd-260、ARV-825）通过泛素-蛋白酶体系统降解BET蛋白，展现出独特优势。

BET抑制在横纹肌肉瘤中的应用

横纹肌肉瘤（RMS）中，c-Myc过表达和PAX3-FOXO1融合蛋白依赖BRD4维持其转录活性。BET抑制剂JQ1可通过下调c-Myc诱导细胞周期阻滞和凋亡，并破坏PAX3-FOXO1驱动的超级增强子（SE）功能。联合治疗策略显示，BET抑制剂与HDAC抑制剂（如quisinostat）或PI3Kα抑制剂（如BYL719）联用可协同诱导线粒体凋亡，通过调控BCL-2家族蛋白（如上调BIM、NOXA，下调BCL-2、BCL-xL）增强抗肿瘤效果。此外，BRD4的长亚型（BRD4-L）和短亚型（BRD4-S）在肿瘤生长和转移中扮演相反角色，提示亚型特异性靶向策略的潜力。

BET抑制在尤文肉瘤家族肿瘤中的进展

尤文肉瘤家族肿瘤（ESFT）依赖EWS-FLI1融合蛋白驱动肿瘤发生。BET抑制剂可抑制EWS-FLI1表达及其下游靶基因GLI1，并破坏IGF1自分泌环路和IGF1R/AKT信号通路。研究发现，BET抑制剂与IGF1R抑制剂或CDK9抑制剂联用可克服耐药性，协同诱导凋亡。表观遗传调控与信号通路交叉对话的机制为联合治疗提供了理论基础。

BET抑制在骨肉瘤中的研究

骨肉瘤具有高度基因组不稳定性，BET抑制剂（如JQ1、OTX-015）通过抑制c-Myc、RUNX2和FOSL1，上调p21，诱导G₁期阻滞和凋亡。值得注意的是，BET抑制剂可加剧复制应激，导致DNA损伤积累，与ATR抑制剂或CHK1抑制剂（如SRA737）联用表现出强协同效应。基于多组学分析的研究发现，MYC-RAD21⁺遗传特征与不良预后相关，且对BET抑制剂敏感。此外，BET降解剂BETd-260可有效抑制移植瘤生长，并通过调控Mcl-1和Noxa促进凋亡。

其他肉瘤亚型的研究

在子宫平滑肌肉瘤中，BET抑制剂GS-626510对同源重组修复缺陷和PI3K/AKT信号异常的患者衍生异种移植（PDX）模型有效；未分化多形性肉瘤（UPS）中，BET抑制剂与HDAC抑制剂联用可通过调控Hippo通路效应子YAP1和NF-κB部分恢复细胞分化；恶性外周神经鞘瘤（MPNST）中，BET抑制剂通过调控Bim诱导凋亡，但耐药机制与BRD4蛋白水平升高相关；胃肠道间质瘤（GIST）中，BET抑制剂可抑制KIT表达，并与酪氨酸激酶抑制剂（TKI）协同作用；软骨肉瘤（CHS）中，JQ1通过YAP/p21/c-Myc/BCL-xL轴发挥作用，而耐药与YAP1/p21介导的衰老逃逸相关；脂肪肉瘤和滑膜肉瘤中，BET抑制剂可靶向FUS-DDIT3或SS18-SSX融合蛋白驱动的转录程序，调控BCL-2家族蛋白和细胞周期相关分子。

BET抑制剂的临床试验

多项临床试验已评估BET抑制剂在肉瘤中的效果：ODM-207的I期研究（NCT03035591）中，最大耐受剂量（MTD）为2 mg/kg，主要不良反应为血小板减少和胃肠道反应；PLX51107的Ib/IIa期研究（NCT02683395）显示了初步抗肿瘤活性；AZD5153联合selumetinib和durvalumab的I/II期试验（NCT05253131）正在招募多种肉瘤患者；BMS-986158的儿科试验（NCT03936465）已完成。尽管CPI-0610用于MPNST的试验（NCT02986919）因参与度低而终止，但新药ZEN-3694和PLX2853在其它肿瘤中的进展为未来研究带来希望。

总结与展望

BET抑制剂通过多机制发挥抗肉瘤作用，包括调控致癌基因表达、破坏融合蛋白功能、诱导复制应激和DNA损伤。未来研究需优化药物设计（如双价抑制剂、PROTAC降解剂），探索与免疫治疗、靶向治疗的联合策略，并关注亚型特异性耐药机制。临床试验的深入将为BET抑制剂在肉瘤治疗中的精准应用提供坚实基础。