综述：BET蛋白的结构与功能、BET抑制剂类别及其在肉瘤治疗中的干预作用

本综述系统阐述了BET蛋白家族作为表观遗传阅读器在基因转录调控中的核心作用，重点分析了BET抑制剂（BETi）通过阻断BET蛋白与乙酰化赖氨酸的相互作用，在治疗分子异质性高、易转移的肉瘤中的临床应用前景。文章详述了BETi单药及与PI3K/HDAC/CHK1抑制剂联用方案在横纹肌肉瘤（RMS）、尤文肉瘤（ESFT）、骨肉瘤等亚型中的临床前研究进展，并汇总了ODM-207、PLX51107等药物的临床试验数据（NCT03035591、NCT02683395），为靶向表观遗传治疗提供新视角。

　　

BET蛋白家族作为表观遗传阅读器，通过识别组蛋白和非组蛋白染色质因子上的乙酰化赖氨酸残基，在基因转录调控、细胞周期进程和DNA损伤应答（DDR）中发挥核心作用。该家族包含 ubiquitously expressed 的BRD2、BRD3、BRD4 和生殖细胞特异性的BRDT，其结构特征为两个保守的N端溴结构域（BD1和BD2）及一个 extraterminal 结构域。BD1主要识别乙酰化组蛋白（如组蛋白H4），而BD2更倾向于结合乙酰化非组蛋白，这种功能分化使得BET蛋白能动态响应细胞环境变化。

在肉瘤治疗领域，BET抑制剂（BETi）通过竞争性结合溴结构域，阻断BET蛋白与乙酰化组蛋白的相互作用，从而抑制致癌转录程序。根据作用模式，BETi可分为四类：泛BET抑制剂（如JQ1、OTX-015）、结构域选择性抑制剂（BD1选择性GSK789/BD2选择性ABBV-744）、双价抑制剂（AZD5153）及双靶点抑制剂（如PARP/BRD4双抑制剂III-16）。其中双价抑制剂能同时靶向BD1和BD2，展现出更强的BET蛋白置换能力。

在横纹肌肉瘤（RMS）中，BETi显示出双重作用机制：对于c-Myc高表达亚型，JQ1通过下调c-Myc诱导细胞周期阻滞；而对于携带PAX3-FOXO1融合基因的肺泡型RMS，BETi能破坏BRD4与融合蛋白共同调控的超增强子（SE）活性。研究证实，BETi与组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）或PI3Kα抑制剂（如BYL719）联用，可通过调控BCL-2家族蛋白平衡（上调BIM/NOXA，下调BCL-2/BCL-xL）显著增强线粒体凋亡途径。值得注意的是，BRD4不同亚型（BRD4-L与BRD4-S）在RMS中呈现功能拮抗：BRD4-L促进肿瘤生长并抑制肌源性分化，而BRD4-S缺失会通过整合素基因上调诱发转移表型。

对于尤文肉瘤家族肿瘤（ESFT），靶向EWS-FLI1融合蛋白一直面临挑战。BETi能间接抑制EWS-FLI1转录活性，同时破坏IGF1自分泌环及下游PI3K/AKT/mTOR信号通路。研究发现IGF1R抑制剂与BETi联用可产生协同凋亡效应，而CDK9抑制剂能克服ESFT细胞对BETi的耐药性。

在骨肉瘤中，BETi通过多种机制发挥抗肿瘤作用：除抑制c-Myc表达外，还能下调RUNX2和FOSL1，同时上调p21^CIP1诱导G₁期阻滞。特别值得注意的是，BETi能加剧复制应激——通过破坏DNA复制检查点信号，降低CHK1磷酸化水平，导致复制应激相关DNA损伤积累。临床前研究证实BETi与ATR抑制剂或CHK1抑制剂（SRA737）联用能显著抑制MYC-RAD21⁺高危骨肉瘤患者来源异种移植模型（PDX）的肿瘤生长。此外，靶向BET蛋白的蛋白降解技术（PROTACs，如BETd-260）能高效降解BRD2/3/4，通过调控Mcl-1/BCL-xL/NOXA轴诱导凋亡。

其他肉瘤亚型同样展现出对BET抑制的敏感性：在子宫平滑肌肉瘤中，BETi GS-626510对同源重组修复通路异常亚型有效；去分化脂肪肉瘤中，BET-PROTAC ARV-825能降解BET蛋白并抑制FOSL2/MYC/RUNX1核心转录调控网络；滑膜肉瘤（SS）中ABBV-075通过调控p21/CDK4/CDK6/c-Myc轴及BCL-2家族蛋白诱导凋亡；而恶性外周神经鞘瘤（MPNST）则通过BIM上调介导BETi的促凋亡效应。

临床试验数据显示，泛BET抑制剂ODM-207（NCT03035591）在晚期肉瘤患者中最大耐受剂量（MTD）为2 mg/kg，主要剂量限制性毒性为血小板减少症；PLX51107（NCT02683395）在血液肿瘤和实体瘤（含肉瘤）中显示出可控安全性。当前多项联合治疗试验正在进行中，包括AZD5153与MEK抑制剂selumetinib及PD-L1抑制剂durvalumab联用的I/II期研究（NCT05253131），以及BMS-986158/BMS-986378用于儿童肉瘤的I期试验（NCT03936465）。

未来研究方向包括：优化BETi选择性以降低毒性、开发针对转移性疾病的治疗策略、探索与免疫检查点抑制剂及靶向DNA损伤应答通路药物的联合方案。同时，双价BET抑制剂和PROTAC技术有望通过增强靶向性和降低用药剂量突破现有治疗瓶颈。