O-GlcNAcase抑制剂Thiamet-G通过调控SRPK3/MEF2D通路对MPTP诱导帕金森病的神经保护作用研究

本研究发现选择性O-GlcNAcase（OGA）抑制剂Thiamet-G通过增强O-GlcNAcylation修饰水平，显著改善MPTP诱导的帕金森病小鼠运动功能障碍，降低氧化应激（SOD、CAT、GSH）和神经炎症（TNF-α、IL-1β、NF-κB），并上调神经保护蛋白（MEF2D、SRPK3）表达，为帕金森病治疗提供了新靶点。

　　

^Highlight

Thiamet-G对运动功能、自主活动及抓握力的影响

通过（a）旋转棒测试仪、（b）自主活动记录仪和（c）悬吊实验对小鼠运动功能与协调性进行评估（结果见图2）。研究发现（n=8），与空白对照组（227.9 ± 8.342秒；268.3 ± 1.756次；47.90 ± 1.262秒）相比，疾病对照组小鼠的跌落时间、自主活动量和抓握力显著降低（66.08 ± 1.204秒；41.58 ± 1.408次；8.500 ± 0.4066秒）。而Syndopa治疗组（220.6 ± 8.554秒；254.8 ± 3.652次；44.38 ± 1.018秒）和Thiamet-G（20 mg/kg）治疗组（214.3 ± 6.971秒；246.3 ± 2.875次；41.88 ± 1.125秒）均表现出显著改善（p < 0.0001）。

^讨论

本研究探讨了选择性O-GlcNAcase（OGA）抑制剂Thiamet-G在MPTP诱导的帕金森病（PD）小鼠模型中的神经保护作用。MPTP作为一种公认的神经毒素，可特异性损伤黑质致密部多巴胺能神经元，引发运动障碍、强直和运动迟缓等PD样症状[29]。Thiamet-G（10和20 mg/kg；腹腔注射）治疗显著增强了自主活动能力，改善了运动协调性和肌肉力量，表明其具有缓解PD运动症状的潜力。

^结论

Thiamet-G通过增强O-GlcNAcylation水平，在MPTP诱导的PD小鼠模型中展现出显著的神经保护作用。该作用机制包括减轻氧化应激、抑制神经炎症、恢复神经元存活蛋白（MEF2D和SRPK3）表达以及维护神经元结构完整性。这些发现凸显了OGA抑制作为PD治疗策略的潜力，值得通过免疫组化分析深入研究其分子机制、研究局限性及临床转化价值。