综述：恢复p18INK4c：利用肿瘤抑制因子进行癌症治疗

本综述深入探讨了细胞周期依赖性激酶抑制剂p18INK4c（CDKN2C）作为肿瘤抑制因子的分子机制与治疗潜力。文章系统阐述了其通过抑制CDK4/6-cyclin D复合物、阻断Rb蛋白磷酸化从而诱导G1/S期停滞的作用通路，并分析了其在髓母细胞瘤、肝细胞癌等多种恶性肿瘤中的表达失调现象。作者进一步探讨了通过表观遗传调控（如DNMT/HDAC抑制剂）和小分子激动剂恢复p18INK4c功能的治疗策略，为开发新型靶向疗法提供了重要理论依据。

　　

分子机制

细胞周期进程由细胞周期蛋白（cyclins）和细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKs）的精密协同调控所主导。INK4家族抑制剂作为特异性CDK4/6抑制剂，通过阻断cyclin D-CDK4/6复合物的形成，维持视网膜母细胞瘤蛋白（Rb）处于低磷酸化状态。p18^INK4c（CDKN2C）定位于染色体1p32，其与CDK6的亲和力显著高于CDK4。该蛋白的转录受E2F、EKLF1等因子调控，并通过泛素-蛋白酶体途径实现降解调控。值得注意的是，CDK4/6可通过竞争性结合抑制p18^INK4c的泛素化降解，而cyclin D1则加速其降解过程。

癌症特异性作用

p18^INK4c的表达失调在多类恶性肿瘤中呈现高度异质性。在髓母细胞瘤中，约19%的病例完全缺失蛋白表达，且启动子甲基化是重要调控机制。甲状腺髓样癌中发现其CDK结合域突变导致功能缺失。在肝细胞癌中，p18^INK4c缺失与低分化程度和不良预后显著相关。值得注意的是，宫颈癌细胞中虽然存在p18^INK4c高表达，但由于G₁检查点缺陷而无法有效抑制增殖。在胶质母细胞瘤中，43%的病例存在纯合性缺失，重建表达可诱导衰老样细胞周期停滞。

治疗策略

表观遗传调控成为恢复p18^INK4c功能的核心策略。DNMT3A介导的CDKN2C启动子超甲基化在胃癌中被证实可加速G₁/S期转换，而DNMT抑制剂（地西他滨、阿扎胞苷）可逆转这一过程。组蛋白修饰调控中，menin蛋白通过催化H3K4me3修饰维持p18^INK4c转录活性，EZH2抑制剂则可解除抑制性组蛋白标记。此外，针对p18^INK4c开发的小分子抑制剂（p18IN003、p18IN011）虽最初用于造血干细胞扩增，但其调控机制为肿瘤治疗提供了新思路——通过调制p18^INK4c-CDK4/6相互作用可重新激活细胞周期阻滞功能。

未来展望

p18^INK4c的临床应用仍面临多重挑战。其功能存在显著情境依赖性，在Rb通路缺陷或CDK2代偿激活的肿瘤中可能无效。INK4家族成员间的功能冗余要求开发联合靶向策略。目前需要建立基于RB状态、CDKN2C甲基化水平和CDK6活性的精准分型体系。新一代小分子调节剂需解决选择性、稳定性和脱靶效应等问题。将p18^INK4c恢复策略与现有CDK4/6抑制剂（帕博西尼、瑞博西尼）联用，可能是克服耐药性的有效途径。

结论

p18^INK4c作为细胞周期检查点的关键守卫者，其功能失活与肿瘤发生发展密切相关。尽管其在肿瘤抑制中的作用存在组织特异性差异，但通过表观遗传干预和小分子调控恢复其功能仍具有重要治疗价值。未来研究需着重解决靶向特异性、耐药机制和联合治疗策略等关键问题，以推动p18^INK4c导向疗法从概念验证向临床转化。