抑制PDIA3调控生物能量代谢以阻断乳腺癌细胞与内皮细胞粘附的机制研究

本研究发现登革病毒2型（DENV2）通过激活孕烷X受体（PXR）重编程宿主脂质代谢并抑制免疫反应，促进病毒复制。研究证实PXR拮抗剂酮康唑（KTZ）可逆转上述效应并显著抑制病毒体外及体内复制，揭示了PXR作为登革热治疗新靶点的潜力。

　　

Highlight

登革病毒2型（DENV2）通过激活孕烷X受体（PXR）介导宿主脂质代谢重编程和免疫抑制，促进病毒复制。PXR拮抗剂酮康唑（KTZ）可逆转代谢异常并恢复细胞因子表达，显著抑制病毒在体外和体内的复制。病毒capsid蛋白被证实是PXR的主要激活因子。

Materials

泰国/16681 DENV2毒株及Vero、Hepa1c1c7、HepG2细胞系购自美国模式培养物集存库（ATCC）。pDENV2-Fluc质粒由Charles M. Rice博士惠赠。酮康唑（KTZ）、PCN、冈田酸（OA）、尼罗红、CitB、利福平（RIF）和MTT试剂购自西格玛奥德里奇公司。所有抗体均采购自Santa Cruz Biotechnology公司。

DENV2感染激活PXR

为探究DENV2是否激活PXR信号通路，研究团队用DENV2感染小鼠腹腔巨噬细胞并评估PXR靶基因cyp3a11的表达。与对照组相比，病毒感染后cyp3a11 mRNA水平显著升高7倍。而使用PXR拮抗剂KTZ或蛋白磷酸酶2A（PP2A）抑制剂冈田酸（OA）处理，可完全阻断DENV2诱导的cyp3a11表达上调（图1A）。在HepG2人肝癌细胞系中，DENV2感染同样使CYP3A4 mRNA水平提升2倍，且该效应可被KTZ和OA逆转（图1B）。通过报告基因实验进一步证实，DENV2能激活PXR介导的转录，其激活强度甚至超过经典的小鼠PXR激动剂PCN（图1C）。

Discussion

本研究首次证实DENV2感染可通过激活PXR信号通路上调巨噬细胞和肝细胞中CYP3A的表达。值得注意的是，DENV2在巨噬细胞中诱导Cyp3a11 mRNA表达的能力远超经典小鼠PXR激动剂PCN。在HepG2细胞中，DENV2感染使CYP3A4 mRNA水平提升2倍，且该效应依赖于PXR表达——在PXR敲除细胞中，病毒感染未能诱导CYP3A4表达。研究还发现DENV2感染会促进脂滴生物合成，并上调甘油三酯和胆固醇合成关键基因（包括Srebp2、Pparγ、Cd36和Sqle）的表达，这些效应均可被PXR抑制剂逆转。机制研究表明，DENV2 capsid蛋白可直接激活PXR，这为病毒调控宿主代谢提供了新的分子视角。