昼夜节律基因Clock/Bmal1通过激活Pdgfa转录及PI3K/Akt/Erk1/2信号通路延缓骨关节炎进程的机制研究

本研究揭示昼夜节律紊乱（CRD）通过下调Clock/Bmal1表达加剧骨关节炎（OA），该异源二聚体通过结合Pdgfa增强子激活其转录，进而调控PI3K/Akt/Erk1/2信号通路抑制软骨细胞凋亡与炎症反应，为CRD相关OA治疗提供新靶点。

　　

Highlight

CRD诱导小鼠出现OA样症状并伴随Clock/Bmal1表达下调。上调Clock或Bmal1可降低炎症因子（IL-1β、IL-6）水平，减轻软骨侵蚀和细胞外基质降解。Clock:Bmal1异源二聚体通过结合Pdgfa启动子上游增强子促进其转录。Pdgfa敲低通过抑制Pi3k/Akt和Erk1/2通路逆转Clock/Bmal1的保护作用，而Pdgfa过表达可减轻软骨损伤（该效应被Pi3k/Akt抑制剂LY294002抵消）。

Animal modeling and grouping

采用6-8周龄雄性C57BL/6小鼠，在12小时光暗循环条件下饲养。通过昼夜节律干扰（CRD）建模，实验方案经安徽医科大学动物伦理委员会批准。

CRD induces OA-like symptoms in mice, accompanied by a decrease in Bmal1 and Clock expression

70天CRD诱导后，小鼠血清炎症因子（IL-1β、IL-6）显著升高。膝关节Safranin O染色显示软骨侵蚀加剧，OARSI评分上升，同时Clock和Bmal1表达显著降低。体外软骨实验证实Clock/Bmal1上调可抑制细胞凋亡和炎症反应。

Discussion

研究证实CRD通过下调Clock/Bmal1-Pdgfa轴促进软骨细胞凋亡，而激活Pi3k/Akt/Erk1/2信号通路可逆转该过程。昼夜节律核心基因的靶向干预可能成为CRD相关OA的治疗策略。