母体精神疾病多基因评分与不良围产期事件的关联：一项基于丹麦人群的遗传学研究

本刊推荐：为揭示母体精神疾病与不良围产期事件关联的遗传机制，研究人员开展了一项基于丹麦人群的大规模研究。通过分析13,085名初产妇的基因组数据，发现ADHD、焦虑和抑郁的多基因评分（PGS）与吸烟、低龄生育等不良事件呈正相关，而厌食症和强迫症PGS则呈现负相关。该研究为理解围产期风险的遗传基础提供了新视角。

　　

围产期不良事件是影响母婴健康的重要因素，而大量研究表明精神疾病患者面临更高的围产期风险。然而，这种表型关联背后的机制尚不明确——是疾病本身的影响，还是遗传易感性在起作用？为了回答这个问题，由Fenfen Ge、Yue Wang、Xiaoqin Liu等学者组成的研究团队开展了一项创新性研究，通过遗传学视角探索母体精神疾病多基因评分与围产期结局的关联，成果发表在《Biological Psychiatry Global Open Science》期刊上。

既往基于丹麦注册系统的流行病学研究已发现，患有精神分裂症、厌食症、强迫症、双相障碍、抑郁症或自闭症谱系障碍的女性，在怀孕期间吸烟、剖宫产、早产、低Apgar评分和低出生体重等方面的风险显著增高。但这些观察到的关联可能存在未被测量的遗传或环境混杂因素。随着基因组学技术的发展，多基因评分（Polygenic Score, PGS）成为评估个体对特定精神疾病遗传易感性的有力工具，它通过整合全基因组关联研究（GWAS）中数千个遗传变异的加权效应值来计算。

研究人员利用丹麦整合精神病学研究（iPSYCH2015）队列的基因型数据，这是一个基于人口的病例队列样本，包含1981-2008年出生的个体。研究聚焦于13,085名欧洲血统的初产妇，排除了基因型质量控制不合格、次要等位基因频率（MAF）低于0.01和哈迪-温伯格平衡p值小于10^-6的个体，最终保留了1,053,299个SNP位点。通过LDpred2方法计算了八种精神疾病（注意缺陷多动障碍ADHD、自闭症谱系障碍ASD、精神分裂症、抑郁症、焦虑症、双相障碍、强迫症OCD和厌食症）的PGS，这些评分均使用排除iPSYCH样本的Psychiatric Genomics Consortium的GWAS汇总统计数据生成。

围产期结局数据来自丹麦医学出生登记系统（Medical Birth Register），包括10项不良事件：孕期吸烟（分为非吸烟者、戒烟者、每日1-10支和大于10支）、早期体重指数（BMI，分为<25 kg/m²、25-29.9 kg/m²和≥30 kg/m²）、首次生育年龄（<20岁、20-24岁、25-29岁和30-36岁）、同居状态、教育水平、出生体重（按绝对值和胎龄别体重百分位数分类）、胎龄（早产≤36周、足月产36-41周、过期产>41周）、5分钟Apgar评分（正常7-10分和低分<7分）以及剖宫产情况。统计分析采用逻辑回归或多项逻辑回归模型，结果以比值比（OR）和95%置信区间（CI）表示，并对错误发现率（FDR）进行多重检验校正。

主要结果发现：

在吸烟行为方面，ADHD、焦虑和抑郁的PGS与每日吸烟超过10支显著相关，而OCD的PGS与每日吸1-10支烟呈负相关。抑郁PGS还与孕期戒烟行为相关。

在BMI方面，精神分裂症、厌食症和OCD的PGS与超重和肥胖风险降低相关，而抑郁PGS则与超重和肥胖风险增加相关。双相障碍PGS仅与肥胖风险降低相关。

在生育年龄方面，ADHD、焦虑和抑郁的PGS与极低龄生育（<20岁）和低龄生育（20-24岁）风险增加相关。相反，ASD、精神分裂症和双相障碍的PGS与高龄生育（30-36岁）风险相关。

在社交因素方面，ADHD、精神分裂症、焦虑和抑郁的PGS与非同居状态风险增加相关，而OCD的PGS则与非同居状态风险降低相关。OCD和厌食症的PGS与低教育水平风险降低相关，而ADHD、焦虑和抑郁的PGS则与低教育水平风险增加相关。

在出生结局方面，几乎没有发现母体精神疾病PGS与出生体重、胎龄或分娩方式的显著关联。精神分裂症PGS与过期产相关，焦虑PGS与低出生体重、早产和小于胎龄儿相关，但这些关联在经过多重检验校正后不再显著。

累积风险分析揭示剂量反应关系：

研究发现ADHD、焦虑和抑郁的PGS与不良围产期事件的累积数量呈正剂量反应关系。随着PGS增加，经历多个不良事件的风险逐步上升：ADHD-PGS的OR从1事件组的1.10增加到≥4事件组的1.20；焦虑PGS从1.04到1.14；抑郁PGS从1.08到1.31。相反，厌食症和OCD的PGS显示负剂量反应关系，即较高的遗传风险与较低的不良事件累积负担相关。

敏感性分析验证稳健性：

在排除有精神疾病诊断或孕前6个月内使用抗抑郁药物的7,030名母亲的亚组分析中，结果与主分析基本一致。在代表性子人群中的分析也得到类似结果。阴性对照分析使用左利手PGS，未发现与任何围产期事件的关联，证实了研究方法的特异性。

讨论与意义：

本研究首次全面评估了八种精神疾病PGS与围产期结局的关联，发现遗传易感性部分解释了观察到的表型关联。值得注意的是，即使在无临床诊断的母亲中，这些关联仍然存在，表明遗传风险可能通过亚临床症状或行为中介因素影响围产期结局。

研究揭示了不同精神疾病遗传结构的异质性：ADHD、焦虑和抑郁的PGS与多种不良围产期行为相关，而厌食症和OCD的PGS则显示出"保护性"关联模式。这种相反的模式可能与这些疾病特有的心理行为特征有关，如厌食症患者的严格控制行为和OCD患者的强迫性秩序需求。

与先前研究一致，未发现母体精神疾病PGS与出生体重或胎龄的显著关联，这可能是因为这些结局受到胎儿基因、父母基因和环境因素的共同影响。药物使用等环境因素可能在表型关联中起更大作用。

研究优势包括大样本量、详尽的围产期数据、严格的质量控制和多重敏感性分析。局限性包括PGS只能解释部分遗传力、GWAS样本的异质性、队列相对年轻可能遗漏某些晚发并发症，以及吸烟和BMI数据的自我报告可能引入信息偏倚。

结论：

这项基于丹麦人群的研究表明，母体对精神疾病的遗传易感性可能与不良围产期事件存在独立于临床诊断的关联。ADHD、焦虑和抑郁的较高多基因评分与累积围产期风险增加相关，而厌食症和强迫症的评分则与风险降低相关。这些发现为理解围产期风险的遗传基础提供了新见解，强调在评估母婴健康时需要考虑遗传因素的重要性。未来研究应结合家庭为基础的设计和多种遗传流行病学方法，进一步阐明这些复杂关系的因果机制。