局部晚期头颈部鳞状细胞癌中癌症干细胞标志物（CD44与HLA-I）的预后价值研究

本研究针对局部晚期头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者预后差异大的问题，通过分析癌症干细胞（CSCs）标志物（CD44、HLA-I、pan-CK、p-EGFR）的表达与生存预后的关系。研究发现淋巴结阴性、HLA-I高表达（≥15%）和CD44低表达（≤60%）是OS的独立预后因素，为HNSCC的精准治疗和预后评估提供了新的分子标志物。

　　

头颈部鳞状细胞癌（Head and Neck Squamous Cell Carcinoma, HNSCC）是全球常见的恶性肿瘤之一，尤其在局部晚期阶段，尽管采用手术联合放化疗等多学科综合治疗，仍有超过50%的患者在三年内出现复发。这种治疗反应的巨大差异暗示了肿瘤之间存在深刻的生物学异质性，而癌症干细胞（Cancer Stem Cells, CSCs）理论为解释这种异质性提供了新的视角。CSCs是一小群具有自我更新和多向分化潜能的细胞，被认为在肿瘤发生、发展、转移及治疗抵抗中扮演关键角色。因此，识别和验证CSCs的特异性标志物，对于改善HNSCC患者的预后预测和开发新型靶向治疗策略具有重要意义。

在此背景下，Miguel Caballero-Borrego等研究人员在《Brazilian Journal of Otorhinolaryngology》上发表了一项研究，旨在分析一组CSCs标志物在局部晚期HNSCC患者中的表达情况，并评估它们作为预后生物标志物的潜力。

为开展本研究，作者团队采用了几项关键的技术方法。研究纳入了104例在三级转诊中心接受根治性手术及辅助放化疗的连续患者，构建了一个回顾性队列。通过免疫组织化学（Immunohistochemistry, IHC）技术，对手术标本中的CD44、HLA-I、pan-cytokeratin（pan-CK）和磷酸化表皮生长因子受体（phosphorylated Epidermal Growth Factor Receptor, p-EGFR）的表达进行了检测和评分。利用总阳性评分（Total Positive Score, TPS）对表达水平进行量化，并依据既定临界值将患者分组。生存分析采用Kaplan-Meier法和log-rank检验，多变量Cox回归模型则用于识别与总生存期（Overall Survival, OS）独立相关的因素。

研究结果丰富而具有启发性，主要发现如下：

患者和治疗

研究共纳入104例患者，中位年龄64.5岁，85%为男性，72.1%有吸烟史。大多数肿瘤位于喉部（58.7%）和口腔（26.9%），76%的患者为IV期，59.6%存在颈部淋巴结转移。所有患者均接受了手术，60.5%接受了辅助放化疗。

免疫组织化学结果用于干细胞标志物

免疫组化分析显示，76.8%的患者pan-CK表达水平极高（TPS 95%–100%），43.4%的患者HLA-I表达阳性（TPS ≥15%），31.3%的患者CD44高表达（TPS ≥60%），21.2%的患者p-EGFR表达阳性（TPS ≥1%）。58.6%的患者同时表达一种以上的CSCs生物标志物。

生存分析

经过中位50个月的随访，单因素分析揭示，无颈部淋巴结转移（p < 0.001）、HLA-I高表达（TPS ≥15%， p = 0.017）以及CD44低表达（TPS ≤60%， p = 0.022）与更好的总生存期（OS）显著相关。而p-EGFR（p = 0.648）或pan-CK（p = 0.477）的表达则未显示出与OS的统计学差异。疾病特异性生存（DSS）在各生物标志物组间均无显著差异。至关重要的是，多变量Cox回归分析证实，阳性颈部淋巴结（HR = 1.294; 95% CI 1.025–1.634; p = 0.030）、HLA表达（HR = 0.373; 95% CI 0.168–0.829; p = 0.015）和CD44表达（HR = 2.170; 95% CI 1.031–4.569; p = 0.041）是OS的独立预后因素。

研究的讨论部分对上述发现进行了深入阐释。肿瘤异质性和CSCs被认为是导致HNSCC治疗失败和预后差异的核心。本研究首次在连续、未经选择的局部晚期HNSCC手术患者队列中，综合评估了四种CSCs标志物的预后价值。CD44作为一种跨膜糖蛋白，其高表达已被广泛报道与肿瘤复发、放疗抵抗、淋巴结转移和不良生存相关，本研究再次确认其作为独立不良预后因素的角色。相反，HLA-I的高表达则与良好的OS独立相关，这一发现与肿瘤免疫学的现代观点相契合。HLA-I分子在抗原呈递中起核心作用，其高表达可能意味着更强的抗肿瘤免疫应答，这也为这部分患者可能从免疫检查点抑制剂等免疫治疗中获益提供了理论依据。而pan-CK和p-EGFR在本研究中未显示出显著的预后价值，提示其作为CSCs标志物在HNSCC中的角色可能更为复杂，或依赖于特定的肿瘤背景。

综上所述，本研究得出结论：在接受手术及辅助放化疗的局部晚期HNSCC患者中，肿瘤的淋巴结转移状态、HLA-I的过表达以及CD44的低表达是生存的独立预后因素。这项研究的直接临床意义在于，常规检测这些生物标志物有助于在术后识别出高危患者群体，这些患者可能受益于强化或新型的辅助治疗策略，例如针对CD44的靶向治疗或基于HLA-I表达水平的免疫治疗。从更广阔的视角看，该研究加深了对HNSCC生物学行为的理解，强调了肿瘤干细胞和肿瘤免疫微环境在疾病进展中的重要性，为未来开发 revolutionizing（革命性）的个体化治疗策略奠定了坚实的分子基础。