综述：早期肌张力低下作为自闭症谱系障碍潜在标志物的系统评价

本综述系统评价了早期肌张力低下（Hypotonia）与自闭症谱系障碍（ASD）的关联，指出肌张力低下及运动发育延迟（如头部控制不足、精细动作滞后）可作为ASD早期筛查的潜在生物标志物，有助于推动跨学科协作的早期干预策略，改善神经发育异常儿童的长期预后。

　　

1 引言

自闭症谱系障碍（Autism Spectrum Disorder, ASD）是一种神经发育障碍，其特征为社会交往和互动能力的持续性缺陷，以及受限、重复的行为模式、兴趣或活动。近年来，随着诊断标准的扩展和公众对轻度自闭症特征认知的提高，ASD的诊断年龄逐渐降低，全球患病率持续上升。尽管临床医生可在幼儿满一岁后做出相对准确的诊断，但对低龄儿童或不典型病例的早期诊断仍存在挑战。

研究表明，越早识别发育异常，越能通过干预改善患儿的社会沟通、行为调节和适应能力，并在神经连接形成的关键期优化大脑功能，从而显著改善长期预后。因此，探索新的早期标志物以优化ASD筛查策略成为当前研究的核心问题。

近期数据显示，71.5%的8岁ASD患儿存在运动里程碑延迟，其中肌张力低下（Hypotonia）作为运动延迟的常见临床特征，影响约32.3%的ASD人群。肌张力低下还与ASD的其他临床特征（如社交障碍和语言发育迟缓）显著相关，这促使研究者深入探讨其作为ASD早期筛查工具的潜力。

本综述通过系统分析已发表研究，评估肌张力低下在ASD早期筛查中的应用价值，并整合相关研究结果以验证其临床实用性，尤其为早期干预提供理论基础。考虑到回顾性研究存在历史记录和回忆偏倚等局限性，本研究纳入了回顾性视频分析研究，通过对婴幼儿行为模式的编码分析，揭示肌张力低下与ASD特征之间的关联。通过扩展纳入标准，本研究旨在为未来研究提供更全面、系统的指导，最终提升ASD早期筛查的准确性和时效性。

2 方法

2.1 协议与注册

本系统评价的研究程序已在国际系统评价注册平台（PROSPERO）注册（注册号：CRD42024626398），并遵循系统评价和Meta分析优先报告条目（PRISMA）指南。

2.2 纳入与排除标准

研究纳入标准包括：（1）针对0–6岁儿童的研究，重点关注新生儿和幼儿（0–24个月）的早期发育阶段，或针对ASD高风险群体（如ASD患儿的兄弟姐妹）或一般人群的研究；（2）研究肌张力低下指标作为ASD预测因子，包括由肌张力低下引起的运动困难（如精细运动发育不良、头部控制延迟和步态延迟），并使用专门评估肌张力低下特征的量表和运动评估工具；（3）前瞻性研究、纵向队列研究、病例对照研究或回顾性视频分析研究，包含后续ASD诊断或特征评估；（4）研究提供ASD正式诊断或ASD相关特征的测量数据，并有明确数据支持肌张力低下（包括由其引起的运动发育障碍）与ASD结局之间的关联。

排除标准包括：（1）排除ASD或ASD高风险儿童的研究，或仅纳入其他神经肌肉疾病（如脑瘫或肌营养不良）患者的研究；（2）未测量或明确报告肌张力低下特征的研究，或仅评估其他ASD相关特征（如社交互动或语言发展）而未涉及肌张力低下的研究；（3）仅关注ASD患儿行为特征而未与典型发育（TD）或低风险儿童进行比较分析的研究；（4）综述、观点文章、社论、动物实验、单案例研究及未提供ASD诊断或相关特征数据的研究；（5）分析方法不明确、结论不可靠或样本重复的研究；（6）非正式发表的文献（如手稿、学位论文或未经同行评审的会议摘要）；（7）样本量少于20的研究。

为确保研究范围的全面性，同时平衡科学有效性和灵活性，本研究允许间接研究作为支持证据补充主要直接研究。合格的研究直接探讨肌张力低下与后续ASD诊断风险之间的关联，并提供可提取数据或明确结论。间接研究包括涉及早期运动异常（如精细运动、抓握行为或姿势控制）的研究，这些异常可能间接反映肌张力低下的作用。间接研究结论的推断性和适用性将在讨论其局限性时明确说明。

2.3 检索策略

本综述遵循PRISMA 2020声明，在PubMed、Embase、Cochrane Library和Web of Science数据库中进行两阶段系统检索。第一阶段重点关注“肌张力低下与自闭症之间的关联”，使用标准化主题词（如PubMed的MeSH术语“Autistic Disorder”“Muscle Hypotonia”，EmBase的EmTree术语“autism”“muscle hypotonia”）并扩展自由词（如“Autism Spectrum Disorder”“Muscle Tone Atonics”）。研究类型限制为横断面研究、随机对照试验、队列研究和前瞻性研究。检索公式示例为：(Autistic Disorder OR autism OR “autism spectrum disorder”) AND (hypotonia OR “Muscle Tone Atonics”) AND (Cross-Sectional Studies OR Randomized Controlled Trials OR Cohort Studies OR Prospective Studies)。

第二阶段针对“运动与自闭症的关联”，修改关键词为“Motor Skills”“Motor Skills Disorder”及其变体（如“Developmental Coordination Disorder”），以及“Child Development”。其余条件与第一阶段一致。通过初步探索相关领域文献，确保关键术语准确代表研究的范围和复杂性，并根据这些发现选择主题词和关键词。使用数据库词表优化检索算法，并在标题、摘要和关键词字段中使用布尔运算符（AND/OR）进行同义词检索。未对检索结果的出版日期或语言设限。初步筛选后，研究人员使用EndNote去除重复记录，并通过检查参考文献和使用Google Scholar查找类似研究，手动检索其他相关文献。

3 结果

3.1 筛选与纳入

使用EndNote X9根据作者姓名、标题、出版年份、出版物和卷期号匹配去除重复记录。第一作者通过摘要审查进一步验证并消除潜在重复文献。完成去重后，第一作者根据标题和摘要初步筛选文献，剔除与研究主题无关的研究。两名作者（ZT和WJY）对初步筛选的研究进行匿名审查，并与另两名作者（CZK和MYH）讨论纳入和排除标准的应用，以解决分歧并保持筛选过程的一致性。为确保纳入最新发现，所有数据库在2024年12月重新检索，手动审查自上次检索以来发表的研究，最终纳入24项符合条件的研究。

这24项研究采用不同的设计类型，包括前瞻性队列、病例对照和回顾性视频分析设计。参与者年龄从2个月到6岁不等。研究选择重点关注肌张力低下（包括运动延迟）与自闭症之间的相关性。使用AMSTAR-2对所有系统评价进行质量评估（偏倚风险完整报告见补充表1）。在评估的24项研究中，14项被评为高质量，10项为中等质量。完整的文献识别和筛选过程通过PRISMA标准的流程图说明。

3.2 数据项与数据提取

两名研究人员（ZT和CZK）采用双人验证系统进行数据提取和分析。在肌张力低下预测ASD的研究中，系统提取以下关键要素：研究标题、研究人群特征、研究设计类型、干预措施、评估工具、主要发现（包括效应量和置信区间）、结论点和证据质量评级。运动延迟预测ASD研究的数据提取方法与先前框架一致。由于纳入研究存在显著异质性和样本量不足，仅进行描述性总结，未进行Meta分析。研究过程中出现分歧时，通过与资深研究员（WJY）的三方讨论达成共识，确保数据提取的准确性和一致性。

3.3 证据质量评估与偏倚风险

本综述纳入研究的证据质量和偏倚风险由两名独立评估员（ZT和CZK）评估。原始研究的证据质量使用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）评估，系统偏倚风险使用AMSTAR-2标准确定。

4 纳入研究概述

4.1 肌张力低下儿童预测自闭症的潜力

多项研究探讨了婴儿期肌张力低下（以肌张力减低为特征）与儿童期自闭症之间的关系，采用多种评估方法衡量其影响。尽管方法学存在差异，这些研究均集中于肌张力低下与自闭症之间的相关性。

Yoshioka报告称，在肌张力低下（松软婴儿）且运动发育延迟的儿童中，27%最终被诊断为自闭症。Serdarevic等人通过纵向研究发现，儿童期整体肌张力低下与广泛性发育问题量表（Pervasive Developmental Problems Scale）得分显著相关，表明肌张力低下增加了自闭症风险，且在2–5月龄婴儿中可预测6岁左右的自闭症特征。Serdarevic等人在后续研究中发现，较高的自闭症多基因评分与婴儿神经运动差异（尤其是肌张力低下）显著相关。Gabis等人对5,205名儿童的研究显示，伴有肌张力低下的自闭症患儿诊断时间显著提前——男性平均提前1.5年，女性提前1年，足月婴儿效果尤为明显。López-Espejo等人对96名自闭症患儿进行横断面观察，发现63.5%的患儿存在运动障碍，其中28.1%表现为步态延迟（16个月不能独立行走），32.3%为广泛性运动减少。研究结果表明，运动减少显著提高了步态延迟（OR=2.65, 95% CI=1.08–6.48）和运动刻板行为（OR=2.63, 95% CI=1.04–6.65）的发生率，提示运动减少可能对自闭症患儿的运动发育和整体神经发育产生重要影响。

4.2 肌张力低下相关运动状况与自闭症的关联

运动技能对游戏、社交互动、沟通和语言能力的发展至关重要。部分一般人群儿童可能表现出神经运动发育问题（如运动协调和运动技能），这些问题与后续自闭症诊断相关。许多此类神经运动延迟或困难作为发育里程碑，与肌张力低下有关。此外，这些神经运动发育挑战可能从出生时就存在于自闭症患儿中，并成为自闭症的重要风险因素。尽管大多数研究未直接探讨肌张力低下与自闭症的联系，但评估了肌张力低下在自闭症诊断中的预测价值。

肌张力低下异常可伴随这些运动困难出现，包括头部控制延迟、精细运动技能发育延迟和潜在步态延迟。本综述将多项研究结果作为间接证据，主要关注运动能力与自闭症的相关性。大多数选定研究使用自闭症诊断观察计划（ADOS）评估自闭症，这是一种经过验证的标准化工具。部分研究结合精神障碍诊断与统计手册（DSM）和ADOS以及其他评估方法，而少数研究使用问卷调查评估高