综述：糖尿病肾病中肠道菌群失调：通过肠-肾轴的机制与治疗靶点

本综述系统阐述了肠道菌群（GM）失调通过肠-肾轴驱动糖尿病肾病（DKD）进展的三大核心机制：代谢紊乱（SCFAs减少及尿毒症毒素积累）、免疫失调（TLR4/NF-κB及NLRP3炎症小体激活）和屏障功能障碍（紧密连接蛋白ZO-1破坏）。重点探讨了益生菌、高纤维饮食、丁酸盐及中医药等干预策略，为DKD防治提供了新视角。

　　

引言

糖尿病肾病（DKD）作为糖尿病主要微血管并发症，是全球慢性肾脏病（CKD）和终末期肾病（ESRD）的首要诱因。近年研究凸显肠道菌群（GM）失调通过肠-肾轴在DKD发病与进展中的核心作用，其机制涉及代谢、免疫及屏障功能的动态网络互作。

临床证据：GM失调与DN的关联

DN患者呈现特征性GM结构改变：有益菌如Akkermansia、Roseburia和Alistipes显著减少，而致病菌Escherichia-Shigella富集。这些变化与肾功能指标（如eGFR下降）和炎症反应密切相关。Mendelian randomization（MR）研究证实特定菌群（如Catenibacterium）与DN风险存在因果关联，但双向因果关系及分子机制仍需深入解析。与NDKD相比，DN表现出更显著的SCFAs生成菌耗竭和代谢性病原菌（如Enterobacteriaceae）增殖，凸显疾病特异性微生物特征。

关键机制：GM失调驱动DN进展

代谢维度：SCFAs（如丁酸盐）减少削弱抗炎和免疫调节功能，而尿毒症毒素（如硫酸吲哚酯IS和硫酸对甲酚PCS）通过激活AhR通路和NF-κB信号，促进氧化应激和肾纤维化。

免疫维度：内毒素（如LPS）易位激活TLR4/MyD88/NF-κB通路和NLRP3炎症小体，引发IL-1β/IL-18成熟和细胞焦亡，同时Th17/Treg平衡打破加剧肾炎症浸润。

屏障维度：紧密连接蛋白（ZO-1、occludin）破坏导致“肠漏”，细菌碎片进入循环，形成肠-肾损伤恶性循环。高血糖特异性加剧肠道黏液层损耗，区别于NDKD。

治疗策略：靶向GM的干预

益生菌/益生元/合生元：调节GM结构，提升SCFAs水平，改善肾功能指标（如血肌酐）和代谢参数（HbA_1c）。

高纤维饮食：增强SCFAs生成，修复肠屏障，抑制RAS激活和氧化应激。

丁酸盐：通过GPR43/GPR109A受体和HDAC抑制，改善线粒体功能（AMPK/PGC-1α通路），减轻肾纤维化。

中医药：如参芪地黄汤、黄葵胶囊等，通过多靶点调节菌群-代谢-免疫轴（如提升Roseburia、降低TMAO），抑制NLRP3炎症小体及炎症因子（TNF-α、IL-6）。

粪便菌群移植（FMT）：在动物模型中重塑GM生态，改善肾纤维化，但临床转化需解决安全性、标准化及机制阐明问题。

局限与挑战

因果关系模糊：观察性研究和MR无法完全排除混杂因素和反向因果。

机制研究碎片化：代谢、免疫、屏障通路缺乏整合分析。

临床转化障碍：动物与人类GM差异大，缺乏纵向分期数据及个体化治疗方案。

创新与展望

未来需整合多组学技术（宏基因组、代谢组、单细胞分析），结合阶段特异性干预策略（早期增SCFAs、晚期祛毒素），并探索前沿技术如噬菌体疗法和工程菌，推动精准医疗在DN管理中的应用。

结论

GM失调通过肠-肾轴多维驱动DN进展，靶向干预GM生态有望成为防治DN的新策略，但仍需大样本RCT和机制研究支持临床转化。