猫上皮变性聚合物提取物皮下免疫疗法（SCIT）的真实世界研究：显著改善过敏患者生活质量与安全性

本研究回顾性分析了采用猫上皮变性聚合物提取物（Dpg-pol-cat）进行皮下免疫疗法（SCIT）对中重度猫上皮过敏患者的疗效与安全性。结果显示，SCIT显著改善患者生活质量（HRQoL）、降低症状评分和急救药物使用，并提升哮喘控制水平，同时具备良好的安全性（WAO分级＜2）。该疗法为猫过敏相关呼吸道疾病提供了有效的对因治疗选择。

　　

引言

过敏性疾病是由对环境过敏原的异常免疫反应引起的疾病，对患者健康相关生活质量（HRQoL）产生重大负面影响，并造成显著社会经济负担。全球过敏性疾病患病率急剧上升，部分归因于环境风险因素增加，使其成为全球公共卫生问题。据估计，多达30%的总人口受过敏及相关疾病影响，范围从轻度到重度状况，且到2050年可能达到50%。

家猫是全球常见的家庭宠物，平均饲养频率为23%，同时也是室内吸入性过敏原的常见来源，以及普通人群发生致敏和过敏性疾病（包括哮喘和鼻炎/鼻结膜炎）的最常见风险因素。全球约10%–20%的成年人对猫过敏，这一数字正在增加；约20%–30%的呼吸道过敏患者对猫过敏。在欧洲，约26%因疑似吸入性过敏原过敏而就诊的成年人对猫致敏。

主要猫过敏原Fel d 1是一种糖蛋白，参与疾病发病机制，与超过90%的猫致敏个体的免疫球蛋白（Ig）E相互作用。避免接触猫上皮的预防措施并非总是可行，且由于颗粒小（高达总空气过敏原的23%与直径<4.7 μm的颗粒相关）和表面粘附性高，已被证明 largely 无效。另一方面，高达34%的猫过敏患者从未在家养猫或与猫有定期接触，表明猫上皮在公共场所和工作场所以高浓度存在。

变应原免疫疗法（AIT）通过逐步增加过敏原剂量给药，已被证明是针对气传过敏原呼吸道疾病最有效的疗法，可改变潜在疾病过程并诱导对致病过敏原的长期脱敏。变性聚合物过敏原提取物在多项使用不同过敏原的研究中证明了其临床有效性，同时保持良好的安全性。这些修饰提取物降低了变应原性（即其IgE结合能力），同时保持了免疫原性。此外，大分子聚合物过敏原溶解更慢，从而产生抗原储存效应。

Dpg-pol-cat是一种用于皮下免疫疗法（SCIT）的变性、聚合100%猫上皮过敏原提取物。该产品在过敏原含量及其相对浓度（包括主要猫上皮过敏原Fel d 1）以及作用机制方面得到了很好的表征。

材料与方法

研究设计与人群

这是一项观察性、回顾性、单中心研究，旨在收集对猫上皮致敏的中重度过敏性鼻炎/鼻结膜炎伴或不伴控制性哮喘的成年患者数据。参与者是在西班牙马德里红十字中央医院过敏科常规就诊期间招募的。有效性人群是那些接受SCIT治疗至少12个月的患者。安全性人群是那些至少接受过一剂产品的患者。纳入标准包括：年龄≥18岁，有符合ARIA（过敏性鼻炎及其对哮喘的影响）指南标准的中重度过敏性鼻炎/鼻结膜炎临床病史，伴或不伴符合GINA（全球哮喘防治倡议）指南标准的控制性哮喘，且对猫上皮致敏（通过皮肤点刺试验（≥3 mm）和猫上皮特异性IgE水平≥0.35 kU/L证明）；在常规临床实践中有SCIT适应症；以及当前或既往接受变性、聚合100%猫提取物SCIT至少12个月的患者。排除标准包括根据常规临床实践或产品信息，存在任何使用过敏原特异性SCIT的禁忌症。

终点

主要终点是在现实生活条件下评估Dpg-pol-cat SCIT的有效性，通过治疗开始后24个月使用经过验证的ESPRINT-15问卷测量健康相关生活质量（HRQoL）的改善情况。次要终点包括：i. 通过鼻炎HRQoL、症状、急救药物使用（通过每日药物评分[dMS]评估，计算为口服抗组胺药[1分]、局部皮质类固醇[2分]和局部抗组胺药/皮质类固醇使用[3分]的总和）、哮喘控制和用力呼气量（FEV₁）测量（均在哮喘亚组中）在治疗6、12、18和/或24个月后的变化来评估Dpg-pol-cat SCIT的有效性；ii. 评估治疗12或24个月后对SCIT的免疫反应（即测量总IgE、猫特异性IgE、抗-Fel d 1 IgE、抗-Fel d 2 IgE、抗-Fel d 4 IgE、总IgG4、猫特异性IgG4、抗-Fel d 1 IgG4、抗-Fel d 2 IgG4和抗-Fel d 4 IgG4水平）；以及（iii）评估Dpg-pol-cat的安全性。安全性评估包括：每次注射给药的全身反应次数[根据2010年世界过敏组织（WAO）标准分类]和发生时间（即时/迟发）；每次注射给药的局部反应次数，根据大小和发生时间（即时/迟发）分类；以及不同于全身或局部反应的其他不良反应的次数和描述。

研究治疗

Dpg-pol-cat（Depigoid? Cat）是一种用于皮下给药的生物标准化注射混悬液，由变性、纯化的100%猫上皮过敏原提取物组成，这些提取物用戊二醛聚合成过敏原并吸附到氢氧化铝上。所有患者均采用快速递增给药方案（即单日：0.2 ml和0.3 ml两剂，间隔30分钟）接受SCIT，随后每月注射0.5 ml维持剂量。治疗在2018年5月至2021年12月期间进行了至少24个月。在整个研究过程中，患者可以根据常规临床实践或认为需要提供充分支持性护理而接受任何伴随药物。

总IgE和特异性IgE以及IgG的分析

使用ImmunoCAP（Thermo Fisher Scientific?）测量总IgE和IgG以及对猫过敏原Fel d 1、Fel d 2和Fel d 4的特异性IgE和IgG，遵循制造商说明。特异性IgE的临界点设定为≥0.35 kU/L。

统计分析

有效性分析（主要终点）的估计样本量为30例患者，由2018年5月至2021年12月期间就诊于医院过敏科的患者总数确定。在基线以及6个月、12个月和18/24个月（即最终访视）访视时收集临床数据。使用最后一次观察结转（LOCF）插补法插补缺失值。如果最终访视信息缺失，则同一患者的12个月访视的相同信息被插补。数据记录在专门为本研究设计的数据库中。对所有收集的变量进行描述性分析。分类变量通过频率和百分比进行汇总，而连续变量使用集中趋势和离散度的测量进行汇总，可能包括均值、标准差、中位数、第一和第三四分位数（Q1；Q3）以及极值（最小值和最大值）。使用卡方检验或Fisher精确检验比较分类变量。对于配对数据，使用McNemar检验。使用Student's T检验、ANOVA或非参数Wilcoxon-Mann–Whitney U检验或Kruskal–Wallis检验比较数值变量。所有双变量分析的显著性阈值设定为双侧α?=?0.05。所有分析均使用统计软件套件SAS 9.4版（SAS Institute Inc., Cary, NC, USA）进行。

伦理考虑

所有方法和分析均遵守当地法律和监管要求，以及最新版《赫尔辛基宣言》和国际协调会议-良好临床实践指南中描述的普遍接受的研究实践。所有患者均提供书面知情同意以参与研究。本研究包含的所有数据均作为常规临床实践的一部分收集并进行回顾性分析。为遵守12月5日关于个人数据保护和数字权利保障的有机法3/2018，以及欧洲议会和理事会2016年4月27日法规(EU) 2016/679，本研究包含的所有数据均被匿名化，这是关于临床信息和文档的患者自主权和权利与义务的基本法规，以及当前适用的法规。

结果

患者特征

最终收集了28例患者的数据，而非最初估计的30例样本量。中位（Q1；Q3）年龄为35（28.3；39.5）岁。女性多于男性（67.9% vs. 32.1%），男女比例为0.47。平均而言，患者体重指数（BMI）在正常范围内，中位（Q1；Q3）得分为23.2（21.1；25.9）。八例患者（28.6%）当前或曾经吸烟。大多数患有呼吸道疾病的患者有轻度或中度症状，包括鼻结膜炎（92.9%；26/28）、鼻炎（85.7%；24/28）和过敏性哮喘（100.0%；27/27）。所有过敏性哮喘患者（n?=?27）根据临床标准疾病得到控制或部分控制。特应性皮炎和食物过敏的患者百分比很低，分别为3.6%和10.7%。基线时，猫上皮特异性IgE水平中位（Q1；Q3）为42.5（10.5；78.0）kU/L，总IgE水平为294.0（127.0；726.0）kU/L。所有患者均接触过猫，中位（Q1；Q3）暴露时间为36.0（24.0；84.0）个月。四例患者（14.3%）接触过其他动物，全部4例均为狗。通过皮肤点刺试验（SPT）分析过敏原致敏谱，超过一半人群对狗（60.7%）和花粉（75.0%）致敏，而仅一小部分对屋尘螨（14.3%）、霉菌（7.1%）或泛过敏原（7.1%）过敏，包括 profilin（Pho d 12, 3.6%）和 LTP（Pru p 3, 3.6%）。最常见的花粉过敏是黑麦草（60.7%）、梯牧草（60.7%）、油橄榄（53.6%）、白蜡树（50.0%）和亚利桑那柏木（42.9%）。

治疗相关鼻炎HRQoL改善

所有患者均采用快速1天递增方案。Dpg-pol-cat SCIT的中位（Q1；Q3）时间为21.8（18.1；25.2）个月。SCIT治疗导致过敏性鼻炎HRQoL（即患者对鼻炎症状的感知）持续、统计学显著改善，通过ESPRINT-15问卷测量，从6个月到最终访视。问卷得分中位（Q1；Q3）从基线的36.0（18.0；52.0）分显著下降至6个月时的35.0（10.0；45.0）（p?=?0.0052），12个月时的13.0（8.0；35.0）（p?=?0.0002），最终访视时轻微回升至16.0（7.0；31.0）分（基线 vs. 最终访视，p?=?0.0009；12个月 vs. 最终访视，p?=?0.0470）。总体而言，从基线到最终访视，问卷中位得分下降20分（p?=?0.0004）。当要求患者仅考虑其鼻炎来评价其总体HRQoL时，报告感觉良好的患者比例在SCIT治疗期间逐渐增加。感觉良好、非常好或优秀的患者百分比从基线的76.8%增加到6个月时的81.8%（p?=?0.0009），12个月时的89.5%（p?=?0.0006），以及最终访视时的90.9%（p?=?0.2211）。总体而言，从基线到LOCF，感觉更好的患者比例增加了约13%（78.6% 到 88.9%，p?=?0.0082）。

临床症状严重程度

基线时，大多数患者有中度或重度鼻炎症状（85.7%）、鼻漏（82.2%）、鼻痒（71.4%）、鼻塞（71.4%）、呼吸困难（70.3%）、哮喘（66.7%）和眼痒（53.6%）。经过Dpg-pol-cat SCIT治疗后，尽管除喘息外（p?=?0.041）从基线的变化无统计学显著性，但大多数患者在LOCF时无症状或仅有轻度症状，包括哮喘（92.3%）、鼻炎（81.5%）、结膜炎（66.3%）、呼吸困难（96.3%）和喘息（100.0%）。比较基线时（包括轻度、中度和重度症状）与LOCF时集群症状的存在情况，无症状患者百分比从无增加到11.1%（n?=?3）对于鼻部症状（包括鼻漏、鼻痒和鼻塞），从3.6%增加到40.7%（n?=?1 vs. 11）对于眼部症状（包括眼痒、流泪和眼红），以及从3.6%增加到29.6%（n?=?1 vs. 8）对于支气管症状（包括咳嗽、呼吸困难和喘息）。对于症状改善（定义为症状严重程度评级下降，无论级别如何），研究结束时27例患者有可用数据（1例失访）。比较基线和LOCF数据，大多数患者所有症状均有所改善，其中流泪（63%；p?=?0.031）、眼红（48.1%；p?=?0.001）和喘息（70.4%；p?=?0.006）的变化具有统计学显著性。

急救药物使用

所有患者在开始Dpg-pol-cat SCIT前均使用药物治疗鼻炎以控制症状。平均dMS在SCIT前估计为1.79（SD 0.50），治疗后显著下降至LOCF时的0.96（SD 0.79）（p?p?=?0.1610），抗白三烯药减少了14.3%（p?=?0.0015），短效β2受体激动剂（SABA）减少了3.6%（p?p?=?0.0202），吸入性皮质类固醇加长效β2受体激动剂（LABA）减少了28.6%（p?=?0.0052）。

哮喘控制

使用经过验证的哮喘控制测试（ACT）评估哮喘患者的哮喘控制情况。ACT平均得分在基线估计为19.07（SD: 4.68），在Dpg-pol-cat SCIT治疗期间逐渐显著改善，6个月时达到21.63（SD: 2.87）（p?=?0.0051），12个月时达到21.95（SD 3.40）（p?=?0.0201），LOCF时达到22.00（SD: 3.20）（p?=?0.0121）。总体而言，哮喘控制良好（即ACT得分≥20）的患者百分比从基线的40.7%增加到LOCF时的80.0%，而部分控制（即15?

肺功能

与基线相比，12个月、最终访视和LOCF时观察到FEV₁轻微增加，尽管值接近初始值[分别为92.6%（SD: 8.46）、96.9%（SD: 4.91）和95.1%（SD: 8.08）]。然而，6个月时观察到下降，可能是由于缺失数据多，因为患者在COVID-19大流行期间接受治疗，无法获得肺量测定数据。

免疫学数据

在基线和每次随访访视时测量IgE水平。研究期间总IgE、猫上皮特异性IgE、抗-Fel d 1、抗-Fel d 2或抗-Fel d 4 IgE抗体均无显著变化。未发现特异性IgE水平（Fel d 1、Fel d 2、Fel d 4；单一或寡致敏）与哮喘、鼻炎或特应性皮炎的严重程度，以及与哮喘或鼻炎分类存在显著关联（未显示Fel d 2和Fel d 4的数据）。猫上皮特异性IgG4抗体从基线到最终访视显著增加，从3.84增加到4.43 kU/L（p?=?0.0092）。总IgG4、抗-Fel d 1、抗-Fel d 2或抗-Fel d 4 IgG4抗体未观察到显著变化。

安全性

28例患者中的13例（46.4%）在开始Dpg-pol-cat SCIT后共有20次不良反应，其中16次为局部反应（80.0%），2次为全身反应（15.5%）。1例患者（5.0%）同时有局部和全身反应。所有局部反应均为迟发性，其中10次（62.5%）发生在递增期，6次（37.5%）发生在维持期。大多数局部反应（n?=?15；93.8%）为轻度（n?=?7；43.8%）或中度（n?=?8；50.0%），仅1次反应（6.2%）分类为重度。维持期又发生3次全身反应，总共5次全身反应。大多数情况下，随访期间无需调整治疗。仅1例患者需要减少剂量，7例患者接受抗组胺药预用药。根据2010年WAO标准，有2例I级（40.0%）和3例II级（60.0%）病例，无III-IV级反应。所有患者均从全身反应中恢复，仅1例患者中止治疗。

讨论

变应原免疫疗法（AIT）通过靶向潜在疾病过程并诱导对相关过敏原的长期脱敏，已被证明是对大多数猫过敏患者有价值的、改变疾病的治疗选择。在这项回顾性真实世界数据研究中，我们表明，在对猫上皮致敏伴或不伴控制性哮喘的中重度过敏性鼻炎/鼻结膜炎成年患者中，Dpg-pol-cat SCIT显著改善了鼻炎HRQoL，并降低了临床症状的存在和严重程度以及伴随急救药物的使用。此外，免疫疗法与猫上皮特异性IgG4抗体水平的显著增加相关。重要的是，Dpg-pol-cat显示出良好的安全性，全身反应很少，根据2010年WAO分级系统全部为<2级，主要发生在维持期。Dpg-pol-cat的临床有效性在治疗6个月后即很明显，并在整个研究中持续到18/24个月的最终访视。

过敏性鼻炎及相关病症被认为是降低HRQoL的重要原因，对日常生活的各个方面（包括身体、情感、社会和经济方面）产生负面影响，有时其方式堪比更严重的医疗状况。与其他慢性疾病一样，过敏性鼻炎与患者HRQoL之间的一致性往往较弱至中等，这凸显了在评估免疫疗法的治疗效果时，不仅评估疾病严重程度，而且评估心理社会因素，特别是患者应对其病情的能力（即感知控制）的重要性。在这方面，适用于过敏性鼻炎的严格问卷已被开发并验证用于临床研究。我们发现，在常规临床实践背景下，Dpg-pol-cat与HRQoL快速、显著且持续的改善相关，从治疗6个月开始，从基线到LOCF问卷总分下降55.6%（p?=?0.0004）。HRQoL测量的任何变化都被认为具有临床意义，因为它代表了患者对其健康负担的看法，而且也因为HRQoL测量指示了可用治疗方案的风险/收益比，并有助于指导患者管理。Dpg-pol-cat SCIT也与疾病症状学的整体改善相关。大多数基线时有中度至重度症状的患者在治疗后经历了实质性改善，并且在LOCF时仅有轻度症状或无症状，特别是流泪、眼红和喘息。此外，Dpg-pol-cat SCIT在哮喘患者亚组中早在SCIT 6个月时就诱导了渐进的哮喘控制，从基线到研究结束，哮喘控制良好的患者比例几乎翻倍。患有哮喘和严重过敏性鼻炎的患者更可能哮喘控制不良，这可能通过适当治疗鼻炎而改善。观察到的症状学减少伴随着急救药物使用的减少，12个月时记录的dMS下降50%，并持续到研究结束。这些结果凸显了免疫疗法作为一种治疗选择的作用，能够在不需长期药物的情况下减少过敏反应，这些药物通常只是暂时掩盖过敏症状，并且经常产生不可接受的副作用而不治疗潜在病症。在这方面，一项涉及3,459例暴露于SCIT的哮喘患者的88项研究的系统评价表明，AIT导致哮喘症状显著减少（即每治疗3例皮下免疫疗法患者，避免1例哮喘症状恶化），药物使用减少（即每治疗4例患者，1例患者将避免症状药物使用的增加）。

Dpg-pol-cat SCIT与患者HRQoL相关的另一个重要维度是其对宠物过敏心理影响的好处，这可能是一个重大问题，特别是当主人（大多数认为他们的猫是家庭成员）被要求做出涉及避免饲养动物的生活方式改变时。人-动物纽带被美国兽医协会认可为人与动物之间互利且动态的关系，受被认为对双方健康福祉至关重要的行为影响。

调节性T细胞的诱导和过敏原特异性IgG4阻断抗体的产生已被提出是免疫耐受过敏原的重要机制，防止这些细胞的激活。分析我们研究中患者对Dpg-pol-cat SCIT的免疫反应，我们发现过敏原特异性IgG4抗体水平从基线到最后访视显著增加，从3.84增加到4.43 kU/L（p?=?0.0092），最可能反映了成功的脱敏。

值得注意的是，正如先前AIT研究报道的那样，Dpg-pol-cat在快速递增和维持期的安全性良好，仅报告了5次全身反应（递增期2次，维持期3次），全部为1级或2级，并且在大多数患者中无需伴随治疗或调整治疗即可解决。仅1例患者因不良反应中止治疗。我们的结果与2022年5月至2024年1月在德国进行的一项前瞻性、多中心、非干预性授权后安全性研究报道的结果一致，该研究评估了Dpg-pol-cat在类似猫上皮过敏和过敏性鼻炎/鼻结膜炎伴或不伴控制性哮喘患者人群中的安全性（n?=?100）。在该研究中，无需肾上腺素，仅1例患者在第一次注射后出现严重不良事件（即呼吸短促），并在30分钟内缓解。通常，大多数不良事件为迟发性局部反应，大多数全身反应分类为1级。

Dpg-pol-cat AIT的安全性和有效性最近在西班牙马德里进行的另一项真实世界回顾性研究中得到证明，该研究涉及62例年龄≥12岁的猫过敏和中重度过敏性鼻炎/鼻结膜炎伴或不伴哮喘患者。该治疗显示出良好的安全性：7例患者（10.6%）出现全身反应，根据EAACI系统全部分类为1级。重要的是，仅3例患者中止AIT，并且在所有情况下，中止原因与全身反应无关。关于有效性，Dpg-pol-cat治疗导致12个月时中度至重度鼻炎患者比例显著减少（从88.2%降至29.4%；p?p?=?0.0004）。AIT还与改善的肺功能相关，平均FEV?从3,188.9 ml增加至3,419.6 ml（p?=?0.0023），以及鼻炎急救药物使用的显著减少（从94.1%降至23.5%；p?

尽管AIT的有效性和安全性已在临床试验和常规实践中得到广泛证明，但其成功很大程度上取决于使治疗适应每个患者的个体特征、需求和偏好。近年来，由于过敏触发因素增加（主要与空气污染和气候变化相关），观察到呼吸道疾病如鼻炎、鼻结膜炎和哮喘的患病率不断增加，这一点更为重要。在可用的呼吸道过敏疗法背景下，AIT是当前和未来精准医学的原型。尽管尚无可用的经过验证的预测性生物标志物来识别最可能从治疗中受益的患者。此外，由于其特异性和长期治疗效果，AIT对药物经济学评估具有重大影响。

本研究有几个优点和局限性需要承认。一个关键优势是尽管样本量小，但接受Dpg-pol-cat SCIT的患者观察到HRQoL显著改善。高治疗依从性以及使用源自常规临床实践的真实世界数据进一步增强了研究的相关性和适用性。值得注意的是，研究团队在大流行带来的挑战条件下成功捕获了关于HRQoL的主要终点数据，反映了他们的承诺和适应性。主要局限性是样本量不大和缺乏对照组。然而，当在历史或隐含比较物的背景下解释时，单臂研究可以提供关于治疗效果的宝贵见解，正如先前文献所表明的。此外，由于研究是在COVID-19大流行期间进行的，如前所述，一些参数的常规收集，包括肺量测定（即FEV₁），被中断或部分阻碍。

结论

在这项对猫上皮致敏伴中度鼻结膜炎和哮喘的成年患者的真实世界证据研究中，Dpg-pol-cat SCIT被证明是一种有价值、有效且安全的治疗选择。Dpg-pol-cat显著改善了鼻炎HRQoL，降低了鼻结膜炎和哮喘症状严重程度，并显著减少了鼻炎和哮喘的伴随药物使用。在哮喘患者亚组中，SCIT治疗后哮喘控制也显著更高。此外，Dpg-pol-cat显著增加了猫上皮特异性IgG4抗体水平，突出了其在该患者人群中的免疫学影响。