综述：雌激素对止血功能的影响

本综述系统阐述了雌激素（E2/EE/E4/CEE）通过基因组/非基因组机制影响凝血-抗凝平衡的分子机制，重点分析了不同剂型、剂量及给药途径（口服/经皮）对静脉血栓栓塞（VTE）风险的差异化影响，为临床个体化用药提供重要理论依据。

　　

引言

全球数百万女性使用外源性雌激素进行激素避孕或绝经后激素治疗（HT）。雌激素通过抑制垂体促性腺激素释放和排卵有效避孕，在绝经期则用于缓解雌激素缺乏相关症状及改善骨骼与心血管健康。避孕常用炔雌醇（EE），而绝经期HT主要采用微粉化17β-雌二醇（E₂）或结合马雌激素（CEE）。新型雌激素雌四醇（E₄）近年来成为双重领域的新选择。

作用机制

雌激素通过雌激素受体（ERα/ERβ/GPER）介导基因组与非基因组效应。基因组效应通过结合雌激素反应元件（ERE）调控肝源性凝血因子（II、V、VIII、IX、X、XI、XII）及抗凝蛋白（蛋白S、蛋白C）的转录；非基因组效应则通过膜受体激活激酶信号通路实现快速调控。

药代动力学特征

不同雌激素的药代参数显著影响其生物效应：EE生物利用度为40-45%，半衰期5-30小时；E₂因首过效应显著，生物利用度低于10%，半衰期13-20小时；E₄因代谢缓慢，生物利用度高且半衰期达28小时。CEE中主要成分硫酸雌酮（E₁S）需经肝脏转化为E₂发挥效应。

效力差异

基于对性激素结合球蛋白（SHBG）的诱导能力，EE的肝代谢影响效力是E₂的300-600倍，CEE约为E₂的1.3-5倍。E₄对SHBG的诱导作用（+55%）远低于EE制剂（+251%），提示其肝影响较弱。

对止血系统的影响

COC使用者研究

短期研究显示：EE与E₂基COC对多数凝血标志物影响轻微，但E₂制剂对部分标志物影响更弱。E₄/屈螺酮（DRSP）组合在凝血参数（纤维蛋白原、凝血酶原、因子VII/VIII）、抗凝参数（抗凝血酶III、蛋白S/C）及纤溶标志物均呈现中性特征。ETP-based APC敏感性试验表明，E₄/DRSP组抵抗性增加30%，显著低于EE/LNG（105%）和EE/DRSP（219%）组。

绝经HT使用者研究

口服HT显著升高标准化APC敏感性比值（nAPCsr），而经皮E₂影响轻微。低剂量CEE（0.3-0.45mg）比标准剂量（0.625mg）产生更有利的止血标志物变化。D-二聚体被证实是预测HT相关VTE的最强标志物（OR=6.0）。

血栓风险关联

COC与血栓

E₂基COC的VTE风险（2-7/10,000人年）显著低于EE基制剂（5-12/10,000人年）， pooled OR=0.67。E₂V/地诺孕素（DNG）的VTE风险较EE/LNG降低54%（HR=0.46）。孕激素类型对VTE风险的影响存在争议，部分研究显示雄激素样孕激素（如LNG）可拮抗EE的促凝作用。

HT与血栓

WHI试验证实CEE单用或联用甲羟孕酮（MPA）均显著增加VTE风险（HR=2.06-2.11）。相比CEE，E₂单用（OR=0.85）或联用孕激素（OR=0.83）风险更低。经皮E₂未显著增加VTE风险（HR=1.1），而口服制剂风险显著（HR=1.7-4.2）。低剂量雌激素VTE风险（OR=1.57）显著低于高剂量（OR=1.91）。

HT启动时机

绝经10年内启动HT的VTE风险（OR=1.74）与10年后（OR=1.96）无显著差异，但冠心病风险在年轻绝经女性中显著降低（OR=0.52），老年组无影响。

结论

雌激素通过调控肝凝血/抗凝蛋白表达影响止血平衡，其血栓风险与类型（E₂/E₄风险较低）、剂量（低剂量更安全）、给药途径（经皮优于口服）密切关联。新型雌激素E₄及经皮E₂为高风险人群提供更安全选择。