BRICS序贯疗法挽救性治疗难治性pMMR晚期结直肠癌的初步研究：突破免疫治疗抵抗的新策略

本文创新性提出BRICS序贯治疗方案（双歧杆菌补充/放疗/免疫治疗/化疗/立体定向），针对免疫检查点抑制剂(ICI)耐药的pMMR/MSS转移性结直肠癌(mCRC)患者，证实该方案可获得33.3%的客观缓解率(ORR)和12.30个月的中位总生存期(mOS)，为传统治疗失败患者提供了新的生存希望。

　　

背景

结直肠癌(CRC)是全球第三大常见恶性肿瘤和第二大癌症相关死亡原因，每年新增病例超过190万，死亡93万例。其中约85%的晚期患者为错配修复完整(pMMR)或微卫星稳定(MSS)转移性CRC，这类患者对免疫检查点抑制剂(ICI)和传统挽救疗法表现出固有耐药性，中位总生存期(OS)通常不足10个月。KEYNOTE-016试验凸显了这一局限性，显示pembrolizumab单药治疗在pMMR/MSS转移性CRC中未能带来显著无进展生存期(PFS)获益。

近年来，免疫治疗领域的进展开始探索多模式策略以克服ICI耐药。立体定向体部放疗(SBRT)作为一种有效的免疫调节剂，可诱导免疫原性细胞死亡并释放肿瘤新抗原，促进树突状细胞活化和T细胞启动。PEMBRO-RT试验的临床证据表明，在PD-L1阴性非小细胞肺癌(NSCLC)中，SBRT联合抗PD-1治疗使客观缓解率(ORR)较ICI单药治疗翻倍。同时，肠道微生物组——特别是双歧杆菌属——可通过CD8⁺ T细胞活化和树突状细胞成熟调节全身免疫，从而增强ICI疗效。转化研究进一步表明，益生菌补充可能增强实体恶性肿瘤的抗肿瘤反应。此外，低剂量节拍化疗通过耗竭免疫抑制性调节性T细胞(Tregs)和髓源性抑制细胞(MDSCs)同时保留效应T细胞群，发挥免疫刺激作用。

基于这些原理，研究团队首创了BRICS序贯治疗方案——双歧杆菌补充(Bifidobacterium supplementation)、放疗(Radiotherapy)、免疫治疗(Immunotherapy, PD-1抑制剂)、化疗(Chemotherapy, 低剂量)和立体定向方法(Stereotactic approach)的缩写。该策略通过时间协调SBRT诱导的抗原释放、微生物组调节和节拍化疗来维持免疫激活。在最近一项针对PD-L1阴性、EGFR/ALK野生型转移性NSCLC的回顾性研究中，BRICS显示出前所未有的疗效：ORR达95.7%，中位PFS为16.0个月，中位OS达32.7个月，且毒性极小。这些结果证明了该方案将免疫学"冷"肿瘤转化为应答性微环境的能力。

鉴于PD-L1阴性NSCLC与pMMR CRC在机制上的平行性——均以T细胞排斥和ICI耐药为特征——研究团队假设BRICS方案可解决难治性pMMR/MSS转移性CRC中这一关键未满足需求。本初步研究旨在评估BRICS方案在该人群中的疗效和安全性，利用已建立的方案可能重新定义免疫治疗耐药性胃肠道恶性肿瘤的治疗范式。

方法

数据来源

研究检索了2018年1月至2024年12月期间在联勤保障部队第900医院仓山院区、衢州市人民医院诊断为pMMR晚期结直肠癌患者的电子病历系统数据。符合以下标准的患者被纳入本回顾性真实世界研究：明确的晚期结直肠癌组织学或细胞学诊断；免疫组化确认的pMMR状态或NGS确认的MSS状态；无可治疗靶点突变；接受BRICS治疗策略；至少有一个可测量病灶；既往接受过至少二线系统治疗。排除标准包括：自身免疫性疾病史；ECOG体力状态>3分；无可测量病灶。随访截止日期为2025年3月31日。

治疗流程

BRICS治疗方案如下：符合条件的患者接受立体定向体部放疗(SBRT)，靶向单个转移病灶，每日照射5-8 Gy，连续3-5天。SBRT技术规范：采用容积调强弧形治疗(VMAT)技术，处方剂量范围为25-40 Gy/3-5次，根据病灶位置调整。肿瘤控制的生物有效剂量(BED)计算采用α/β比值为10 Gy。危险器官限制遵循AAPM TG-101指南。同时，开始口服三倍剂量双歧杆菌/乳酸杆菌益生菌，持续至疾病进展或不可耐受毒性。SBRT后24小时恢复期后，患者接受低剂量化疗联合PD-1抑制剂，每21天重复一次，最多六个周期。化疗剂量根据≥3级血液学毒性进行调整，免疫相关不良事件按照ASCO指南管理。完成六个周期后，患者继续益生菌维持治疗，同时每季度进行增强CT/MRI监测。疾病进展时，通过选择符合原始SBRT标准的进展病灶进行再照射，启动新的BRICS治疗周期。

数据收集和结果评估

根据实体瘤疗效评价标准(RECIST)1.1版评估BRICS序贯治疗方案的临床反应。入组患者在治疗期间每6-8周进行一次影像学评估，治疗后每12周一次。客观缓解率(ORR)定义为达到完全缓解(CR)或部分缓解(PR)的患者百分比。疾病控制率(DCR)定义为达到CR、PR或疾病稳定(SD)的患者百分比。PFS定义为从开始BRICS治疗到疾病进展(PD)或死亡的时间。OS定义为从开始BRICS治疗到死亡或随访截止的时间。不良事件(AEs)根据美国国立癌症研究所常见不良事件评价标准4.0版进行分级。

统计分析

采用描述性统计来描述晚期结直肠癌患者的基线特征和临床特征。使用Kaplan-Meier法计算生存曲线，并通过log-rank检验比较基于ECOG PS和转移器官的差异。由于样本量有限，未进行多变量Cox回归分析。

结果

患者特征和结局

共27例患者纳入研究。中位年龄62岁，66.7%患者年龄≥60岁。性别分布大致平衡。所有患者均为TNM IV期疾病。大多数为非吸烟者，原发肿瘤主要位于结肠。63.0%患者转移器官<3个，37.0%≥3个。77.8%患者ECOG体力状态≤2分。既往治疗线数包括二线治疗和三线及以上治疗。BRICS方案中最常照射的部位是肝脏。免疫治疗药物包括特瑞普利单抗、信迪利单抗和卡瑞利珠单抗。63.0%患者接受<6个周期的BRICS治疗。

临床结局

27例可评估患者中，9例达到部分缓解(PR)，15例疾病稳定(SD)，3例疾病进展(PD)，无完全缓解(CR)病例。ORR为33.3%，DCR达88.9%。生存分析显示中位PFS为7.20个月，中位OS为12.30个月。

预后因素

单因素分析确定转移器官数量(≥3个对<3个)是PFS的独立预后因素。此外，ECOG PS(ECOG PS ≥2对<2分)被观察到是OS的另一个独立预后因素。其他变量均未显著预测PFS或OS。

亚组分析

单因素分析表明转移器官数量可能是PFS的独立预测因子。使用3个器官作为临界值对生存结局进行分层分析发现，转移器官<3个与≥3个的患者之间PFS存在显著差异，而OS无统计学差异。这表明转移负荷可能是接受挽救性BRICS治疗的晚期CRC患者PFS的独立预后因素。

此外，单因素分析提示ECOG PS可能是OS的潜在独立预测因子。根据ECOG PS比较生存结局发现，ECOG PS >2分患者的PFS有较差趋势，而OS存在统计学显著差异，表明ECOG PS是该人群OS的独立预后因素。

安全性

最常见的1-2级不良事件为疲劳、恶心和呕吐。3-4级不良事件包括中性粒细胞减少、血小板减少、贫血和腹泻。无5级不良事件或治疗相关死亡发生。

讨论

本初步分析表明BRICS序贯方案在难治性pMMR/MSS转移性结直肠癌(CRC)中具有临床意义的活性，该人群历来对免疫检查点抑制剂(ICI)和传统挽救疗法耐药。ORR为33.3%，DCR为88.9%，中位PFS为7.20个月，中位OS为12.30个月，BRICS与历史对照相比具有优势。历史上，难治性pMMR/MSS CRC患者预后极差，中位OS通常在奥沙利铂/伊立替康为基础的治疗方案和抗血管生成药物进展后低于10个月。KEYNOTE-016试验确立了ICI单药治疗在该人群中的无效性，突出了深刻的内在耐药性。

BRICS提出的基础在于其时间协调三种协同免疫调节策略：立体定向体部放疗(SBRT)诱导的抗原释放、益生菌介导的微生物组启动和节拍化疗驱动的免疫抑制细胞耗竭。SBRT可能引发免疫原性细胞死亡，释放肿瘤新抗原，增强树突状细胞活化和T细胞启动。这与PEMBRO-RT试验一致，其中pembrolizumab前使用SBRT使PD-L1阴性NSCLC的ORR翻倍。在本队列中，主要靶向肝转移可能促进了全身免疫激活，但缺乏相关生物标志物数据，确切的贡献需要进一步研究。关键的是，同时使用高剂量双歧杆菌/乳酸杆菌补充通过调节肠道-免疫轴增强这种效应。同时，低剂量化疗选择性耗竭调节性T细胞(Tregs)和髓源性抑制细胞(MDSCs)同时保留效应T细胞，进一步重塑肿瘤微环境。

值得注意的是，BRICS在CRC中的疗效数值上低于先前NSCLC队列。这种差异可能归因于恶性肿瘤之间固有的生物学差异。NSCLC肿瘤通常比CRC具有更高的肿瘤突变负荷(TMB)，可能在SBRT后产生更多免疫原性新抗原。此外，CRC的免疫抑制微环境可能需要更深入的调节。观察到的12.30个月中位OS对于这一重度预处理人群仍然具有临床意义。

单因素和亚组分析确定了两个关键预后因素。ECOG PS >2分独立预测较差的OS，分层分析确认了显著的生存劣势。转移负荷(≥3个器官)独立预测较短的PFS，分层分析确认PFS显著降低。这些发现与晚期CRC中已建立的预后模型一致，并强调了患者选择的重要性。性能状态受损或高转移负荷的患者可能由于生理储备减少和侵袭性肿瘤生物学而从序贯多模式治疗中获益有限。

安全性特征仍然可管理。3-4级毒性发生在22.2%患者中，主要是血液学事件。这与瑞戈非尼的高手足综合征和疲劳发生率以及曲氟尿苷替匹嘧啶的≥3级中性粒细胞减少形成有利对比。尽管主要靶向肝脏，但无放射性肝损伤发生，验证了SBRT剂量限制。虽然免疫相关不良事件主要为低级别，但14.8%的肺炎发生率值得在更大规模研究中警惕。

若干局限性值得承认。回顾性设计和适度样本量限制了多变量分析的统计效能。既往治疗的异质性可能混淆疗效评估。缺乏生物标志物数据妨碍了免疫转换的机制验证。63.0%患者接受<6个BRICS周期，可能低估了该方案的全面治疗潜力。

总之，本初步分析表明BRICS可能为难治性pMMR/MSS转移性CRC提供临床意义的治疗方法。未来的前瞻性随机试验与相关生物标志物研究对于验证这些观察结果和阐明潜在作用机制至关重要。