综述：微生物代谢物及其对肿瘤微环境的影响

本综述系统探讨了微生物代谢物（如短链脂肪酸(SCFAs)、胆汁酸、色氨酸代谢物和脂多糖(LPS)）作为“第二基因组”通过调控免疫细胞代谢（如糖酵解、氧化磷酸化(OXPHOS)）重塑肿瘤免疫微环境（TME），影响免疫检查点抑制剂（如抗PD-1）疗效，为克服免疫治疗耐药性提供新靶点。

　　

1 Introduction

肿瘤免疫治疗在血液恶性肿瘤中取得显著进展，但在实体瘤中仍面临免疫抑制微环境、代谢异常和耐药性等挑战。免疫细胞代谢重编程作为核心机制，成为破解肿瘤免疫逃逸和治疗抵抗的关键焦点。宏基因组学进展强调人类共生微生物组作为“第二基因组”的重要性。微生物代谢物（包括短链脂肪酸、胆汁酸、色氨酸代谢物和脂多糖）作为连接微生物群与肿瘤免疫代谢的信使，通过调控免疫细胞代谢机制调节肿瘤免疫和免疫治疗反应。这些代谢物通过重编程免疫细胞代谢和生物合成途径塑造肿瘤免疫微环境并影响免疫治疗效果。

从19世纪末到20世纪中期，William Coley和Lloyd J. Old等研究者证明细菌诱导的免疫激活（包括卡介苗）可促进肿瘤消退，奠定了肿瘤免疫治疗基础。随后的突破包括细胞因子、单克隆抗体技术、免疫检查点抑制剂和双特异性抗体，显著推进了肿瘤免疫治疗，尤其在血液恶性肿瘤中。例如，近期临床试验显示，lisocabtagene maraleucel CAR-T细胞疗法在滤泡性淋巴瘤中达到97%客观缓解率，81.9%患者在12个月维持缓解且毒性低于传统免疫疗法。然而，实体瘤中致密细胞外基质和免疫抑制细胞群在肿瘤微环境（TME）中形成物理和细胞屏障。TME中免疫细胞通过复杂信号网络相互作用，共同建立免疫抑制生态位。巨噬细胞是TME中的关键调节者，具有显著功能可塑性：经典激活M1巨噬细胞通过分泌TNF-α和IFN-γ等促炎细胞因子发挥抗肿瘤作用，而替代激活M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）通过产生IL-10和TGF-β等因子抑制免疫反应，并促进肿瘤血管生成和转移。表面PD-L1与T细胞PD-1结合是驱动T细胞耗竭的关键机制。树突状细胞（DCs）作为专业抗原呈递细胞，在激活初始T细胞中起关键作用。MHC-肽复合物和共刺激分子（如CD80/86）的表面表达提供T细胞受体（TCR）激活和启动适应性免疫应答的核心信号。T细胞功能状态直接决定抗肿瘤免疫功效，但其效应功能在TME中受到多种抑制机制影响。这种功能障碍不仅源于TAM表达的PD-L1，还由于异常血管生成导致的浸润受损以及髓源性抑制细胞（MDSCs）等免疫抑制细胞的存在，共同抑制T细胞功能。B细胞也在三级淋巴结构（TLSs）中贡献免疫应答。这些异位形成的淋巴组织包含T细胞区、B细胞滤泡和生发中心，B细胞可通过抗原呈递、抗体生产和细胞因子分泌调节局部免疫。MDSCs通过精氨酸酶1（ARG1）和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）等酶消耗局部必需氨基酸并产生免疫抑制代谢物，从而有效抑制CD8⁺ T细胞增殖和细胞毒功能。因此，MDSCs被视为TME中免疫抑制的核心介质。这些细胞及其信号通路共同形成复杂调控网络 governing TME内免疫应答。然而，肿瘤相关抗原丢失或突变以及异常信号通路激活导致肿瘤抗原异质性和耐药性。此外，持续微环境应激（如缺氧、乳酸水平升高、活性氧（ROS）和葡萄糖剥夺）重编程T细胞代谢，损害线粒体功能并破坏关键通路包括氧化磷酸化（OXPHOS）和糖酵解。这些代谢功能障碍是T细胞耗竭、增殖减少和效应分子分泌受损的关键机制，最终导致免疫治疗抵抗。因此，研究肿瘤微环境中免疫细胞代谢可能阐明肿瘤免疫逃逸和免疫治疗抵抗的基本机制，提供潜在治疗靶点和优化免疫治疗策略的科学基础。

21世纪初高通量测序技术的出现使宏基因组分析（包括16S rRNA基因测序和全基因组测序）能够表征人类共生微生物组，开启了“第二基因组”概念并使微生物组研究成为独立科学学科。微生物组包括给定环境中集体微生物群落、其遗传材料、代谢产物以及与宿主生态系统的动态相互作用。该领域已迅速发展成为生命科学的核心研究范式，与人类基因组计划意义相当。肠道 microbiota作为人类微生物组中最庞大的微生物群落，包含定植肠道的多种微生物（包括细菌和真菌）。现代研究证明肠道 microbiota通过微生物代谢物如短链脂肪酸（SCFAs）和脂多糖（LPS）在调节宿主代谢过程和塑造免疫系统发育中发挥双重作用。此外，大量证据建立了特定肠道微生物类群与人类健康和疾病发病机制各方面的因果关系。值得注意的是，肠道 microbiota失调不仅是疾病起始和进展（尤其在肿瘤学中）的生物标志物，还主动影响临床结局，如Akkermansia muciniphila和Parabacteroides distasonis等特定微生物特征在疾病预后中的作用。这些发现共同将肠道 microbiota定位为具有重要治疗潜力的高优先级研究焦点。除肠道 microbiota外，肿瘤相关微生物组已成为肿瘤学关键研究领域。值得注意的是，在多种肿瘤类型中鉴定出微生物，包括历史上“无菌”的恶性肿瘤如前列腺癌和膀胱癌。这些微生物群落通过三种主要机制影响肿瘤发生和进展：（1）基因毒性效应促进体细胞突变；（2）激活致癌通路，如核黄素介导的神经酰胺合酶抑制；（3）肿瘤微环境的免疫调节。除直接细胞相互作用外，微生物代谢物（微生物代谢的生物活性副产物）作为肿瘤微环境中的关键信号介质。这些代谢物建立连接宿主生理、微生物群落和恶性细胞的三方信号轴，从根本上塑造肿瘤发展和治疗反应。本综述系统整合了关于微生物源代谢物及其对肿瘤免疫和免疫治疗意义的当代证据，特别强调其机制基础：通过微生物代谢物信号重编程免疫细胞代谢，共同决定抗肿瘤免疫应答和临床免疫治疗效果。通过关注免疫代谢调节，本工作提供了理解微生物代谢物介导的抗肿瘤免疫控制的综合框架，从而识别癌症免疫治疗临床转化的新治疗途径。

2 The central role of metabolism in shaping immune cell fate and function

免疫应答功效根本上取决于免疫细胞的丰度和功能能力。受损的免疫细胞功能显著损害免疫监视，促进肿瘤免疫逃逸并导致免疫治疗抵抗。免疫代谢研究检查代谢通路（包括OXPHOS和糖酵解）与免疫细胞功能之间的双向关系，同时研究免疫细胞如何调节组织特异性代谢稳态。除能量生产外，细胞代谢产生必需信号分子和生物合成前体，协调免疫细胞功能。全面理解免疫代谢调节需要阐明细胞内在代谢程序及其对免疫细胞分化和效应应答的功能后果。

2.1 Metabolic substrates: the energy and biosynthetic foundation of immune cell function

免疫细胞像所有人类细胞一样，需要持续能量代谢和生物合成前体以维持其存活和功能能力。这一需求通过复杂代谢网络的整合操作满足。ATP作为驱动必需免疫细胞活动（包括迁移、吞噬作用和细胞因子分泌）的基本能量货币。例如，T细胞在激活后向炎症部位迁移取决于ATP依赖性细胞骨架重塑，其中肌动蛋白-肌球蛋白相互作用促进细胞运动。类似地，巨噬细胞吞噬功能（包括吞噬体形成、质子泵介导酸化和抗菌酶激活）根本上是能量依赖的。这些例子强调代谢活动如何代表免疫细胞功能能力的关键决定因素，ATP可用性作为免疫效应应答的关键限速因子。

生物合成前体的可用性对于支持免疫细胞增殖和效应功能同样重要。免疫激活期间，淋巴细胞克隆扩增需要快速生物合成大分子包括核酸、蛋白质和膜成分。这一过程关键取决于几个相互连接的代谢通路：De novo核苷酸合成利用甘氨酸和天冬氨酸作为氮供体，同时纳入来自磷酸戊糖途径的核糖-5-磷酸形成嘌呤骨架。氨基酸代谢发挥特别多功能作用，谷氨酰胺服务双重功能——为TCA循环 fueling能量生产，同时为核苷酸和氨基酸生物合成提供氮。在巨噬细胞中，精氨酸代谢产生一氧化氮，一种有效抗菌和抗肿瘤效应分子。脂质代谢在免疫细胞生物学中服务必需结构和功能作用。磷脂生物合成在激活的免疫细胞中显著上调以支持增殖期间膜生物发生。除膜形成外，脂质代谢通过多种机制贡献免疫细胞功能：脂肪酸β-氧化产生ATP以维持记忆T细胞持久性，而胆固醇衍生代谢物调节关键信号通路。这些代谢通路形成 intricately互连网络，维持免疫细胞动态平衡。这种代谢稳态的破坏——无论通过底物限制或通路失调——导致深刻免疫功能障碍。例如，经历代谢应激的T细胞显示由于能量缺陷受损迁移能力，而生物合成前体短缺抑制增殖应答。这种代谢扰动可能使免疫平衡向免疫缺陷或病理炎症倾斜，代表包括感染、自身免疫 disorders和恶性肿瘤在内的多种疾病状态的关键机制驱动因素。

2.2 Immune cell metabolic reprogramming: core hub for regulating immune responses and cell fate

免疫细胞代谢的可塑性是一种基本机制，不仅使免疫细胞能够适应不同功能状态，还允许它们主动调节免疫应答。代谢重编程为免疫细胞提供能量和生物合成前体，并通过调节信号转导、表观遗传修饰和基因表达直接影响细胞分化和功能。在T细胞中，激活后，效应T细胞（Teff）快速上调糖酵解以满足增殖和效应分子合成的需求。在此过程中，共刺激CD28信号通过Ars2蛋白促进丙酮酸激酶M2（PKM2）亚型表达，从而增强糖酵解通量。此外，糖酵解酶GAPDH功能作为RNA结合蛋白：当糖酵解活跃时，它结合IFN-γ mRNA的3'UTR抑制其翻译，但在葡萄糖限制下解离以促进IFN-γ生产，从而构成动态“代谢-翻译”开关。此外，SREBPs激活细胞脂质合成通路，为Teff细胞膜扩张和信号转导提供必需脂质；此过程缺陷导致克隆扩增受损和功能丧失。细胞器相互作用也在代谢调节中起关键作用。线粒体通过裂变和融合平衡Teff和记忆T细胞的代谢需求：Drp1介导线粒体裂变促进Teff中的糖酵解代谢，而Opa1维持的线粒体融合支持记忆T细胞中的OXPHOS。此外，溶酶体通过自噬清除受损线粒体维持代谢稳态。此外，由溶酶体酸性脂肪酶（LAL）驱动的脂肪酸分解为记忆T细胞提供脂肪酸和胆固醇，支持其长期存活。代谢程序还通过表观遗传机制调节T细胞命运。乙酰-CoA，组蛋白乙酰化的关键底物，其代谢源决定T细胞功能状态。Teff细胞主要依赖ACSS2从乙酸盐生成乙酰-CoA，从而维持高水平组蛋白乙酰化促进效应基因如IFN-γ和TNF-α表达。然而，在耗竭T细胞（Tex）中，ACSS2表达显著下调，这些细胞转而依赖ACLY从柠檬酸盐生成乙酰-CoA；然而，此代谢通路仅维持耗竭相关基因表达，无法支持完全效应功能。这种代谢-表观遗传耦合在肿瘤微环境中特别突出。例如，蛋氨酸缺乏抑制钾通道KCa3.1的精氨酸甲基化，导致异常钙离子流入和NFAT1信号过度激活，直接驱动T细胞分化为耗竭表型。

在正常生理条件下， distinct代谢特征定义各种免疫细胞亚群的功能特性。例如，调节性T细胞（Tregs）主要依赖OXPHOS和脂肪酸氧化（FAO）维持其抑制功能。在肿瘤微环境中，Treg细胞通过 monocarboxylate转运蛋白MCT1有效摄取乳酸，通过乳酸脱氢酶转化为丙酮酸进入TCA循环，并利用FAO在营养贫乏条件下维持存活和功能。HIF-1α在此过程中起关键调节作用：由糖酵解代谢稳定，HIF-1α结合CD73启动子诱导其高表达，从而使Treg细胞将细胞外AMP转化为免疫抑制腺苷并显著增强其免疫抑制能力。相反，Th17细胞分化取决于HIF-1α驱动糖酵解和 glutaminolysis，通过激活转录因子RORγt促进IL-17分泌。记忆T细胞通过独特机制 mount快速应答： upon TCR激活，下游信号分子ZAP70和LCK直接磷酸化糖原磷酸化酶B（PYGB），催化糖原分解为葡萄糖-1-磷酸。这促进即使在外源葡萄糖缺失下糖酵解的快速启动，从而支持快速回忆应答。部分糖原分解产生的葡萄糖-6-磷酸进入磷酸戊糖途径，生成NADPH维持 redox稳态并确保适当效应分子合成。在病理条件下，免疫功能障碍与细胞代谢异常密切相关。由慢性感染和肿瘤微环境诱导的T细胞耗竭表现为代谢缺陷和表观遗传变化相互强化的恶性循环。此状态以线粒体功能受损、低糖酵解效率和全局组蛋白乙酰化水平降低为特征。值得注意的是，H3K27ac减少与耗竭相关基因沉默密切相关。

3 Regulation of microbial metabolites on tumor immunity and immunotherapy

越来越多的临床和实验证据强调了 microbiota在肿瘤起始、进展和治疗应答中的关键作用。首先，在癌症患者和健康个体之间，在多个生态位（包括肠道、肿瘤组织、血液和邻近正常组织）鉴定出微生物群落组成和功能谱的显著差异。这些差异不限于局部 microbiota，还通过循环系统对免疫调节和远处微生物群落施加全身效应，从而建立复杂肿瘤-microbiota-免疫网络。其次，更深机制调查显示，通过干预如粪便微生物移植（FMT）、益生菌或抗生素主动调节 microbiota（尤其肠道 microbiota）可显著影响肿瘤进展并增强临床结局。最值得注意的是， microbiota的组成和多样性深刻影响治疗效果，尤其在免疫治疗背景下。 microbiota对肿瘤起始、进展和治疗应答的调节影响主要通过精确调节宿主免疫系统介导。首先， microbiota影响抗原呈递效率并通过控制髓系细胞分化和功能调节炎性细胞因子的平衡分泌。此外， microbiota通过 orchestration T细胞亚群的激活、增殖和组织浸润塑造肿瘤免疫微环境。然而，当调查 microbiota如何调节免疫细胞代谢时出现关键问题：除肿瘤直接微生物定植外，大多数微生物（尤其肠道 microbiota）如何影响全身或远处肿瘤微环境中的免疫细胞代谢？显然， microbiota的直接效应 alone无法完全解释此现象。Laura等证明，体外补充Akkermansia，按血浆代谢物浓度测量，既不易位到其他器官也不置换其他微生物种群。相反，Akkermansia在胃肠道中将色氨酸代谢为吲哚；这些代谢物然后进入全身循环并到达肿瘤微环境，在那里调节CAR-T细胞识别和针对肿瘤的细胞毒活性。此外，两项独立非靶向液相色谱代谢组学研究鉴定出 microbiota干预组和免疫治疗应答者/非应答者之间宿主代谢物的显著差异。因此， microbiota衍生代谢物可能作为调节肿瘤免疫代谢的主要介质。这些代谢物可跨越肠黏膜屏障，进入全身循环或在肿瘤内局部积累，在那里通过受体依赖或非依赖机制影响免疫细胞以调节关键信号通路。下面，我们总结几种影响肿瘤微环境中免疫细胞功能的主要代谢物。

3.1 Short-chain fatty acids

SCFAs主要包括乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐，代表由肠道 microbiota通过复杂碳水化合物（如膳食纤维） catabolism产生的一类关键代谢物。广泛证据证明它们在维持人类健康中的多效功能：它们不仅作为特定细胞类型（如肠上皮细胞）的主要能量底物，还显示显著免疫调节特性具有对肿瘤免疫的意义。Liu等证明肠道微生物代谢物（尤其丁酸盐）及其合成类似物通过调节免疫应答和肿瘤微环境显著影响肺癌幸存者的长期治疗结局和不良事件谱，从而影响肺癌起始、进展和治疗后预后。一项临床研究比较了对抗PD-1治疗应答的黑色素瘤患者与非应答者的肠道 microbiota。分析显示应答者展示更大微生物丰富度和更高丰度的产SCFA梭菌目细菌。随后分析证明这些微生物群落通过增加SCFA水平增强免疫治疗效果。进一步评估FMT应答的研究显示，FMT应答者肠道产SCFA细菌丰度增加，此特征直接与抗PD-1治疗增强功效相关。这些发现强调了SCFAs在调节抗肿瘤免疫中的重要作用。在补充研究中，科学家从健康人类肠道 microbiota分离大肠杆菌产生的SCFAs，观察到这些代谢物可能通过肿瘤细胞代谢重编程、抑制促炎信号通路和调节免疫细胞功能抑制癌症进展。进一步调查 established肠道 microbiota衍生SCFAs通过诱导癌细胞自噬和促进M2巨噬细胞极化 foster肿瘤许可微环境。值得注意的是，丁酸盐被特别显示通过修改癌细胞行为（包括增强迁移和侵袭能力）同时重塑肿瘤微环境以支持血管生成和免疫逃逸机制加速肿瘤进展。同时，研究调查了SCFAs对免疫细胞的直接效应。例如，Camille Danne等通过分析其调节CD8⁺ T细胞免疫应答的能力和下调TAMs中免疫抑制因子（PD-L1和IL-10）的能力检查了丁酸盐在癌症治疗中的治疗潜力。此外，SCFAs被显示调节3型先天淋巴细胞的增殖、分化和活性，从而塑造肝脏免疫微环境并显著影响肝癌发生、肿瘤进展和免疫逃逸机制。

众多研究证明，通过各种方法调节 microbiota衍生SCFA水平可通过调节宿主免疫系统显著影响肿瘤免疫。通常，提高SCFA水平（包括乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐和戊酸盐）的药物或饮食干预影响免疫细胞如巨噬细胞、T细胞和NK细胞的活性，最终改变肿瘤免疫微环境。这些改变主要通过免疫细胞浸润模式和细胞因子谱的变化表现，随后影响临床治疗结局。例如，丁酸盐和SCFA-A被显示通过激活肿瘤浸润GNLY⁺ CD8⁺ T细胞和促进T细胞激活 respectively，以及诱导M1巨噬细胞极化增强癌症患者抗PD-1治疗有效性。丁酸钠被证明通过调节肠道 microbiota衍生SCFAs将免疫“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤，从而增强免疫治疗应答。此外，Yang等揭示肠道 microbiota衍生丁酸盐通过抑制DCs中TBK1和IRF3磷酸化，抑制STING依赖性I型干扰素生产，从而损害肿瘤特异性细胞毒T细胞应答削弱电离辐射抗肿瘤功效。 collectively，肠道 microbiota衍生SCFAs通过其免疫调节效应对免疫细胞功能和肿瘤微环境动力学展示上下文依赖双重作用，最终决定抗肿瘤免疫应答和临床治疗结局。

3.2 Bile acids

胆汁 acids，一类由肝脏胆固醇代谢衍生的 microbiota修改代谢物，作为关键信号分子调节宿主生理过程包括脂质代谢、葡萄糖稳态和免疫应答。新兴证据强调它们对肿瘤免疫调节和免疫治疗功效的显著贡献。Shaikh等检查了可切除食管癌患者接受联合放化疗和免疫治疗中粪便微生物组组成与病理完全应答之间的关系。通过粪便样本16S rRNA扩增子测序，他们鉴定出应答者中 distinct微生物特征，与代谢通路包括次级胆汁酸生物合成相关。这些发现表明微生物组衍生胆汁 acids可能代表治疗应答预测的潜在生物标志物。在一项补充研究中，研究者证明肠道 microbiota生成胆汁 acids激活TGR5信号，从而通过招募MDSCs到肝脏微环境促进结直肠癌肝转移。此工作阐明肠道 microbiota-胆汁酸-TGR5-MDSC轴作为结直肠癌转移的关键介质。从分子机制角度看，肠道 microbiota介导初级向次级胆汁酸代谢可抑制CD8⁺ T细胞效应功能，从而促进癌细胞增殖和侵袭。相反，通过肠上皮细胞受体的胆汁酸信号调节MAdCAM-1表达，调节肠道特异性淋巴细胞归巢从而影响肠道免疫监视和癌症发展。值得注意的是，药物剂包括传统化合物（香连丸和槐耳多糖）被显示重塑肠道微生物群落和胆汁酸代谢谱，导致通过减少M2巨噬细胞极化抑制肿瘤生长和减弱免疫逃逸。值得注意的是，Ji等采用纳米技术用于靶向肝脏递送胆汁酸受体调节剂，实现胆汁酸信号通路的精确调节。此干预诱导免疫细胞激活，显著增强肿瘤和肝脏浸润NKT、NK、CD4⁺和CD8⁺ T细胞同时提高血清和肿瘤微环境中细胞因子和趋化因子水平——建立肝细胞癌的新免疫治疗方法。 collectively，这些发现将肠道 microbiota衍生胆汁 acids定位为癌症发病机制和治疗应答中的关键免疫调节剂。它们在促进转移进展同时增强免疫治疗功效的双重功能突出 microbiota-胆汁酸轴作为肿瘤学中有前途的生物标志物和治疗靶点。

3.3 Tryptophan metabolites

作为人类必需氨基酸，色氨酸不仅由宿主用于蛋白质合成并通过其内在犬尿氨酸途径代谢，还通过独特酶系统经历肠道 microbiota的 substantial分解和转化，生成具有 distinct结构和功能的多样代谢物阵列。作为化学信使，这些代谢物深刻调节宿主肠道稳态、免疫平衡、神经功能和全身代谢健康。这些代谢物主要通过三个核心代谢通路合成：普遍存在的吲哚通路，其中色氨酸酶裂解色氨酸生成吲哚及其衍生物（如 indole-3-propionate）；色氨酸-色胺通路，通过脱羧产生色胺；和微生物犬尿氨酸通路，产生代谢物如犬尿氨酸和犬尿酸。 mirroring其他微生物代谢物的角色，色氨酸衍生化合物显著调节宿主抗肿瘤免疫应答。

积累证据表明肠道 microbiota衍生色氨酸代谢物，包括 indole-3-acetic acid和 indole-3-lactic acid（ILA），通过调节癌前炎症微环境和调节肿瘤细胞能量代谢抑制肿瘤起始和进展。这些代谢物还显著贡献肿瘤免疫调节。在一项临床研究中，Lee等观察到免疫治疗应答非小细胞肺癌患者肠道 microbiota中Bifidobacterium富集。补充小鼠研究证明特定Bifidobacterium菌株增强抗PD-1治疗和奥沙利铂功效，通过增强抗肿瘤免疫应答显著减少肿瘤负荷。机制调查显示Bifidobacterium介导免疫刺激分子和L-色氨酸生物合成上调促进干扰素-γ生产，从而修改免疫微环境以实现这些治疗效果。另一项研究显示，通过补充Akkermansia spp调节肠道 microbiota增加CAR-T细胞功效，色氨酸通路中吲哚代谢物血浆浓度展示统计显著时间变化。这些发现 collectively表明色氨酸代谢物作为具有潜在肿瘤免疫调节角色的微生物“信使”。在癌症免疫治疗研究中，多项调查表明肠道 microbiota衍生色氨酸代谢物可能通过调节肿瘤微环境中免疫细胞功能和免疫信号通路增强免疫检查点抑制剂功效。新兴证据表明饮食修改——包括高盐饮食、人参多糖补充或岩藻聚糖给药——可重塑肠道微生物群落和优化色氨酸代谢。此微生物重塑随后调整色氨酸代谢物水平，从而调节免疫相关代谢通路以增强抗肿瘤免疫力。重要的是，肠外 microbiota衍生色氨酸代谢物展示 comparable免疫调节效应。Chen等报告在晚期非小细胞肺癌中，下呼吸道 microbiota失调破坏局部色氨酸代谢，从而改变肺免疫微环境、免疫细胞功能和肿瘤免疫原性——共同决定抗PD-1治疗应答的因素。平行发现证明应激诱导口腔 microbiota失调提升犬尿氨酸生产，通过抑制CD8⁺ T细胞活性同时促进头颈部鳞状细胞癌增殖和转移重塑肿瘤免疫景观。与传统微生物制剂面临挑战包括低活力和不足定植/靶向效率相反，纳米工程微生物制剂展示 substantial治疗进展。纳米技术启用微生物递送系统促进选定肠道微生物的精确肠道定植，随后调节色氨酸代谢生成免疫活性吲哚衍生物。这些微生物代谢物直接影响肿瘤浸润免疫细胞，重编程其功能状态以增强抗肿瘤应答并抑制原发性肿瘤生长和转移传播。重要的是， microbiota衍生色氨酸代谢物的免疫调节效应是上下文依赖的——虽然许多增强免疫功能，某些代谢物如 indolepropionic acid可施加免疫抑制活性。此功能二元性将色氨酸代谢物定位为多效免疫调节剂，微调免疫细胞行为和大 response以维持全身免疫稳态。III期临床试验结果显示，与安慰剂对照相比，将IDO1抑制剂 epacadostat与PD-1抑制剂 pembrolizumab联合未显著改善黑色素瘤患者无进展生存或总生存。这些结果表明 solely抑制IDO1酶 likely不足，突出需要更全面理解更广泛色氨酸代谢网络的复杂性。

3.4 Lipopolysaccharides

LPS，革兰氏阴性细菌外膜的基本结构成分，在微生物生长、分裂和裂解期间释放到宿主环境中。作为高生物活性分子，LPS作为有效信号介质显著调节生理和病理宿主状态。给定其在微生物-宿主串扰中的关键角色，LPS经常被分类为生物显著“ microbiota衍生代谢物”或“微生物相关分子模式”。连接微生物LPS与肿瘤发生的最初证据源于其在慢性炎症调节中的角色。Wu等证明Bacteroidetes衍生LPS激活TLR4/MyD88/NF-κB信号级联，诱导慢性炎症应答促进食管鳞状细胞癌侵袭和转移。随后研究日益突出LPS的免疫调节潜力。在肿瘤学背景下，研究揭示了LPS相关生物标志物与肿瘤进展的显著关联。一项临床研究证明LPS结合蛋白表达水平与骨肉瘤患者转移进展相关，可能通过调节炎症应答和免疫细胞活性影响肿瘤细胞侵袭性。补充工作 established胃癌发展和进展与细菌LPS相关基因强烈 linked，识别这些遗传标志物作为潜在预后指标和免疫治疗应答预测因子。此外，临床前调查使用小鼠黑色素瘤模型显示植物乳杆菌WLPL09衍生 exopolysaccharides通过免疫调节机制抑制肿瘤生长和转移，增强免疫细胞效应功能。在肿瘤免疫治疗中，LPS——如讨论的其他 microbiota代谢物——通过激活特定免疫细胞群和细胞内信号通路增强宿主抗肿瘤免疫力，从而增强免疫检查点阻断功效包括抗PD-1治疗。这些集体发现建立LPS作为关键微生物相关分子模式， orchestrate多个肿瘤学过程，从肿瘤起始和转移进展到治疗应答调节，主要通过其双重调节慢性炎症和免疫系统功能。

4 Metabolic reprogramming of tumor-associated immune cells by microbiota-derived metabolites: mechanisms and therapeutic implications

借鉴免疫细胞功能代谢控制的既定知识和 microbiota代谢物在肿瘤免疫中的免疫调节能力，本综述检查微生物代谢物影响免疫细胞抗肿瘤活性的特定代谢通路。我们关注关键通路包括糖酵解、OXPHOS、磷酸戊糖途径、脂肪酸代谢和氨基酸代谢。阐明 microbiota代谢物如何重编程免疫细胞中这些互连代谢网络将提供微生物免疫调节的更深机制理解同时揭示新治疗靶点以解决免疫治疗抵抗。这些见解可能进一步指导开发 microbiota基于方法以增强代谢适应性和改善癌症免疫治疗临床结局。这里，我们系统比较这些代谢物调节免疫细胞代谢的机制，关注其功能特性和在抗肿瘤免疫力中的潜在治疗应用。

4.1 Short-chain fatty acids: synergistic regulation of immune cell metabolism and function via multiple mechanisms

SCFAs——主要乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐——由肠道 microbiota通过膳食纤维厌氧发酵产生。它们通过多种机制发挥效应：作为组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂表观遗传调节基因表达；作为G蛋白偶联受体（GPCRs、GPR43、GPR41和GPR109A）配体启动下游信号；和作为直接整合到细胞代谢通路以改变免疫细胞代谢状态的代谢底物。在调节淋巴细胞中，SCFAs通过增强糖酵解促进抗炎因子表达。例如，戊酸盐上调B细胞中己糖激酶2（HK2）表达以增强糖酵解通量，从而促进IL-10分泌。在Th17细胞中，戊酸盐利用 distinct机制——抑制AMPK和激活AKT/mTOR信号轴——以增强糖酵解和诱导IL