维生素D3通过IL-27/P38MAPK/PGC-1α通路诱导白色脂肪米色化：机制研究与治疗潜力

本研究发现维生素D3（VD3）通过上调IL-27水平激活P38MAPK/PGC-1α信号轴，显著促进白色脂肪米色化（beiging），改善脂质沉积和能量代谢。该研究为肥胖及相关代谢疾病的营养干预提供了新靶点和理论依据。

　　

1 引言

肥胖作为全球性公共卫生问题，与脂肪组织能量代谢失衡密切相关。哺乳动物脂肪组织分为白色脂肪组织（WAT）、棕色脂肪组织（BAT）和米色脂肪组织。白色脂肪主要储存能量，而米色脂肪则通过线粒体解耦联蛋白1（UCP-1）产热消耗能量。营养基因组学研究表明，膳食营养素可通过表观遗传机制调控基因表达。维生素D₃作为脂溶性激素，不仅调节钙磷平衡，更与炎症、免疫调节和能量代谢密切相关。

白细胞介素27（IL-27）是IL-12家族细胞因子，通过STAT1通路抑制炎症反应。研究发现IL-27过表达可促进棕色脂肪组织中关键产热基因表达，并减少白色脂肪组织中的慢性炎症和巨噬细胞浸润。IL-27与受体结合后可激活p38MAPK信号通路，该通路在脂肪前体细胞分化中起关键作用。TAK-715（p38抑制剂）可显著抑制脂肪细胞分化，减少细胞内甘油三酯（TG）和脂质积累。

研究表明，维生素D₃可能通过影响IL-27水平，进而调控P38MAPK/PGC-1α通路，促进白色脂肪米色化。本研究通过人群研究、动物实验和细胞实验，深入探讨了VD₃通过IL-27/P38MAPK/PGC-1α通路促进白色脂肪米色化的分子机制。

2 材料与方法

2.1 人群试验设计

根据中国成人BMI分类标准，选取64名18-45岁志愿者，其中观察组（BMI≥24kg/m²）33人，对照组（18.5≤BMI<24kg/m²）31人。排除糖尿病、近期服用减肥药或维生素D补充剂、骨质疏松和自身免疫性疾病患者。所有参与者签署知情同意书，研究获得西南医科大学伦理委员会批准。

2.2 血清学检测

采集空腹静脉血，采用酶联免疫吸附法（ELISA）检测血清25(OH)D₃、IL-27、TG、TC、HDL-C、LDL-C和GLU水平。

2.3 动物实验

24只雄性Wistar大鼠随机分为对照组（CON）、高脂饮食组（HFD）和HFD+VD₃干预组。第7周时，HFD组体重较NCD组增加20%的大鼠随机分为HFD组和HFD+VD组。VD干预组给予胆钙化醇（12.5mg/kg）灌胃7周。实验结束时检测血清指标和腹股沟脂肪组织相关基因表达。

2.4 细胞培养

3T3-L1脂肪细胞采用"鸡尾酒法"诱导分化。建立肥大的脂肪细胞模型后，分别用100nM骨化三醇干预24小时，设置CON、PA、PA+1,25(OH)₂D₃、PA+si IL-27、PA+si IL-27+1,25(OH)₂D₃、PA+si PGC-1α和PA+si PGC-1α+1,25(OH)₂D₃组。

2.5 分子生物学检测

采用RT-qPCR和Western blot检测VDR、IL-27R、P38MAPK、PGC-1α、UCP-1和CD137的mRNA和蛋白表达水平。油红O染色观察脂滴积累，ELISA法检测TC、TG和IL-27水平。

3 结果

3.1 人群研究结果

与对照组相比，观察组BMI、腰围（WC）、TC和TG显著升高，HDL-C显著降低。两组间LDL-C和GLU无显著差异。血清25(OH)D₃和IL-27水平在两组间无统计学差异，但存在显著正相关（相关系数0.8799，p<0.001）。

3.2 动物实验结果

VD₃干预显著减少HFD大鼠腹股沟脂肪组织中脂滴数量、TC和TG水平，降低血清IL-6和MCP-1水平，同时显著增加血清IL-27水平。VD₃干预上调了腹股沟脂肪组织中VDR、IL-27R、P38MAPK的mRNA和蛋白表达，PGC-1α mRNA表达增加，UCP-1蛋白表达显著升高。

3.3 细胞实验结果

在3T3-L1细胞中，100nM骨化三醇干预显著减少PA诱导的脂滴积累、细胞内TC和TG水平，增加IL-27分泌。同时显著上调VDR、IL-27R、P38MAPK、PGC-1α的mRNA和蛋白表达，UCP-1蛋白和CD137 mRNA表达显著增加。

3.4 机制验证

IL-27 siRNA转染消除了骨化三醇对P38MAPK、PGC-1α、UCP-1和CD137表达的促进作用。PGC-1α siRNA转染消除了骨化三醇对UCP-1和CD137表达的上调作用，表明VD₃通过IL-27/P38MAPK/PGC-1α通路促进白色脂肪米色化。

4 讨论

本研究首次揭示了VD₃通过IL-27/P38MAPK/PGC-1α通路促进白色脂肪米色化的分子机制。人群研究发现血清25(OH)D₃与IL-27水平呈正相关。动物和细胞实验证实VD₃干预可显著改善脂质沉积，上调产热相关基因表达。

值得注意的是，人群研究中两组间25(OH)D₃和IL-27水平无显著差异，可能与采样季节（夏季紫外线充足）、研究对象特征（大学生群体单纯性肥胖为主）和BMI差异较小有关。动物实验中VD₃干预后血清25(OH)D₃水平降低，可能与玉米油载体影响维生素D代谢有关。

VD₃干预显著降低了HFD诱导的血清IL-6和MCP-1水平上调，表明其具有抗炎作用。虽然VD₃干预减少了能量摄入，但体重无显著变化，这与先前研究一致，提示VD₃可能主要通过调节代谢通路而非直接减重来改善肥胖。

5 结论

维生素D₃通过上调IL-27水平，激活P38MAPK/PGC-1α信号通路，促进UCP-1和CD137表达，诱导白色脂肪米色化，改善脂质代谢和能量消耗。该研究为肥胖的营养干预提供了新的理论基础和治疗策略。