质子束放疗对比光子放疗在肉瘤患者中的生存获益：一项基于国家癌症数据库的大规模真实世界研究

本研究基于美国国家癌症数据库（NCDB）的大规模数据，首次证实质子束放疗（PBT）相比传统光子放疗（PRT）可显著改善肉瘤患者的总生存期（OS），尤其在脊索瘤、横纹肌肉瘤和软骨肉瘤患者中获益显著，为放射治疗策略优化提供了重要循证依据。

　　

背景

肉瘤是一种罕见肿瘤，仅占美国所有癌症病例的0.7%。手术是成人型肉瘤的主要治疗手段，而儿童型肉瘤（如横纹肌肉瘤和尤文肉瘤）则以化疗为主，手术或放疗（RT）用于局部控制。肉瘤可发生于任何解剖部位且常邻近危险器官，使得局部治疗选择充满挑战。对于无法完全切除或切除会导致严重功能损伤的患者，高精度放疗可替代或辅助手术。质子束治疗（PBT）凭借其优异的剂量学特性和对正常组织的保护作用，尤其是当肿瘤靠近放射敏感关键器官时，成为一种可行且有效的治疗选择。

尽管PBT在癌症患者中的临床应用已有一些证据支持，但临床数据仍然匮乏。早期PBT主要用于儿童癌症，包括颅底和脊柱肉瘤。最有力的证据来自儿童中枢神经系统（CNS）肿瘤。大多数发现来自非随机、早期且通常是回顾性的小型研究。然而，前瞻性研究的长期结果将有助于理解PBT在各种癌症患者中的作用。

随着美国PBT设施从2004年的仅2个增加到2022年的42个，接受PBT的癌症患者数量也从2004年的1,206人增加到2022年的6,291人。在接受手术的肉瘤患者中，放疗可用于改善局部控制。研究还表明，如果手术切缘阳性、肿瘤复发或肿瘤位于躯干、头颈部，高剂量放疗可改善局部控制。对于年轻肉瘤患者，放疗是一种可靠的治疗选择，因为减少毒性（如第二恶性肿瘤风险、生育问题和认知问题）至关重要。鉴于缺乏关于PBT在肉瘤患者中使用及其对总生存期（OS）影响的信息，本研究旨在调查PBT与OS的关联，并确定与PBT使用相关的因素。

材料与方法

数据来源

数据提取自美国国家癌症数据库（NCDB）。NCDB是美国最大的医院癌症登记数据库，代表了每年70%以上的癌症病例。NCDB是由美国外科医生学会管理的超过1500家认证癌症医院组成的联盟。分析包括2004年至2022年诊断的肉瘤患者。其他变量包括诊断年龄（岁）、保险类型（私人、医疗保险、医疗补助、其他政府保险和无保险）、种族、性别、查尔森-德尤合并症指数（0、1、≥2）、诊断年份（2004–2013或2014–2022）、社区教育水平、家庭收入中位数和组织学类型。使用国际疾病肿瘤学分类第三版（ICD-O-3）确定肉瘤患者。主要组织学类型包括脊索瘤（9370、9371、9372）、横纹肌肉瘤（8900、8901、8902、8910、8912、8920、8921）、尤文肉瘤（9260）、软骨肉瘤（9220、9221、9231、9240、9242、9243）以及其他类型（包括剩余组织学代码）。排除接受放疗剂量>80Gy或缺少放疗剂量的患者。该研究因分析去标识化数据而免于机构审查委员会审查。也不需要知情同意。研究参与者的流程图见图1。

统计分析

报告了按PBT和光子RT分组的所有变量的频率和比例。还按诊断年份报告了PBT使用的时间趋势。通过多变量逻辑回归分析研究与PBT使用相关的因素。优势比（OR）作为与接受PBT相比光子RT概率的关联度量。使用Kaplan-Meier生存曲线估计中位生存时间，并通过对数秩检验比较PBT和光子RT组之间的生存时间。使用Cox比例风险回归模型估计变量的风险比（HR）和95%置信区间（CI），重点关注PBT与光子RT的比较。使用SAS 9.4版进行分析。所有检验均为双侧，显著性水平设定为P=0.05。

结果

患者特征

在117,694名研究参与者中，3,573名（3%）患者接受了PBT。在接受PBT的患者中，391名（10.9%）接受了<45 Gy，1512名（42.3%）接受了45–60 Gy，1670名（46.8%）接受了60–80 Gy的放疗剂量。PBT的使用从2004年的1.3%增加到2022年的11%。2004年，18岁以下患者中PBT的使用率<1%，成人患者中为1.7%。在多变量逻辑回归分析中，年龄<18岁、属于非白种人非黑种人种族群体以及接受60–80 Gy的患者更可能接受PBT。与（私人保险）相比，拥有医疗补助、医疗保险、其他政府保险或无健康保险的患者；与（脊索瘤）相比，患有横纹肌肉瘤、尤文肉瘤、软骨肉瘤、骨肉瘤和其他组织学类型的患者接受PBT的可能性较小。此外，居住在收入≤$50353地区的患者、合并症评分为1或≥2（与零分相比）、在2004-2013年间诊断以及未接受化疗的患者接受PBT的可能性均较小。与PBT使用相关的因素详情见表1。

生存结果

接受PBT的患者比接受光子RT的患者有更好的中位OS。接受PBT患者的三年和五年生存率分别为79%（95% CI: 77.4%-80.6%）和70%（95% CI: 68%-72%），而接受光子RT患者的分别为61%（95% CI: 60.7%-61.3%）和52%（95% CI: 51.7%-52.3%）。

在单变量Cox回归分析中，接受PBT的患者比接受光子RT的患者有更好的OS（HR: 0.51, 95% CI: 0.48-0.55; p<0.001）。与其他改善OS相关的因素包括年龄<18岁、女性、其他种族群体、接受60–80 Gy放疗剂量（与45–59 Gy相比）以及未接受化疗。与白种人相比的黑种人；与私人保险相比的医疗补助、医疗保险、其他政府保险和无保险；与脊索瘤相比的横纹肌肉瘤、尤文肉瘤、软骨肉瘤、骨肉瘤和其他组织学类型；低社区收入水平；低社区教育水平；合并症评分为1或≥2（与零分相比）；以及未手术（与确定性手术相比）与较差的OS相关。由于除诊断年份外的所有变量在单变量分析中均显著，因此除诊断年份外所有变量均纳入多变量分析。多变量分析调整了诊断年龄、种族、性别、保险类型、组织学类型、社区收入水平、社区教育水平、合并症评分、化疗使用和手术接受情况。

在多变量分析中，接受PBT的患者比接受光子RT的患者有更长的OS（HR: 0.73, 95% CI: 0.68 -0.79; p<0.001）。年龄<18岁（与≥18岁相比）、女性、其他种族群体（与白种人相比）、放疗剂量60–80 Gy（与45–59 Gy相比）以及未化疗（与接受化疗相比）是多变量分析中与其他改善OS相关的变量。与白种人相比的黑种人；医疗补助、医疗保险、其他政府保险、无健康保险（与私人保险相比）；横纹肌肉瘤、尤文肉瘤、软骨肉瘤、骨肉瘤和其他组织学类型（与脊索瘤相比）；低社区收入水平；低社区教育水平；合并症评分为1或≥2（与零分相比）；诊断年份在2003–2013年（与2014-2021年相比）；以及未手术（与肿瘤确定性手术切除相比）均与较差的OS相关。为减少表1中注意到的PBT和光子之间的不平衡，我们进行了1:1倾向评分匹配分析，其中PBT仍与比光子RT改善的OS相关（HR: 0.70, 95% CI: 0.64 -0.77; p<0.001）。

在按组织学分层的亚组分析中，与光子RT相比，PBT与诊断为脊索瘤（HR: 0.57, 95% CI: 0.44-0.74; p<0.001）、横纹肌肉瘤（HR: 0.58, 95% CI: 0.47- 0.72; p<0.001）或软骨肉瘤（HR: 0.35, 95% CI: 0.24-0.51; p<0.001）患者的OS改善相关。

在按手术分层的分析中，在接受肿瘤确定性手术的患者中，与光子RT相比，PBT与诊断为脊索瘤（HR: 0.37, 95% CI: 0.22-0.60; p<0.001）、软骨肉瘤（HR: 0.52, 95% CI: 0.28-0.97; p<0.04）或骨肉瘤（HR: 0.32, 95% CI: 0.12-0.89; p<0.001）患者的OS改善相关。在未接受手术的患者中，与光子RT相比，PBT与诊断为脊索瘤（HR: 0.57, 95% CI: 0.44-0.74; p<0.001）、横纹肌肉瘤（HR:0.56, 95% CI: 0.44-0.70; p<0.001）、软骨肉瘤（HR:0.24, 95% CI: 0.15-0.37; p<0.001）、骨肉瘤（HR: 0.51, 95% CI: 0.30- 0.87; p<0.001）或其他组织学类型（HR:0.76, 95% CI: 0.66-0.86; p<0.001）患者的OS改善相关。

当分析限于放疗剂量60–80 Gy并按手术分层时，在接受确定性手术的患者中，与光子RT相比，PBT仅与诊断为脊索瘤（HR: 0.36, 95% CI: 0.20-0.68; p<0.002）患者的OS改善相关。在未接受手术的患者中，与光子RT相比，PBT与诊断为脊索瘤（HR: 0.56 (0.41- 0.78)）或软骨肉瘤（HR: 0.26, 95% CI: 0.15-0.44; p<0.001）患者的OS改善相关。其他剂量类别和组织学类型的样本量很小，未进行分析。

当按放疗剂量和组织学分层分析时，我们仅在接受<45 Gy放疗剂量的横纹肌肉瘤和其他组织学类型患者中有足够的样本量。质子RT与诊断为横纹肌肉瘤（HR:0.45, 95% CI: 0.27-0.72; P<0.001）但非其他组织学类型（HR:0.91. 95% CI: 0.72-1.16; p=0.45）患者的OS改善相关。在接受45–59 Gy放疗剂量的患者中，PBT与横纹肌肉瘤患者（HR: 0.62, 95% CI: 0.48-0.79; p<0.001）和其他组织学类型（HR: 0.75, 95% CI: 0.64-0.87; p<0.001）的OS改善相关，但与尤文肉瘤患者（HR: 0.95, 95% CI: 0.68-1.32; p=0.75）无关。其余组织学类型的样本量不足。在接受60–80 Gy放疗剂量的患者中，PBT与脊索瘤（HR:0.53, 95% CI: 0.40-0.70; p<0.001）和软骨肉瘤（HR: 0.34, 95% CI: 0.22-0.52; p<0.001）的OS改善相关，但与所有其他类型（HR: 1.11, 95% CI: 0.96-1.28; p=0.15）无关。

在横纹肌肉瘤亚型（NOS、胚胎性和腺泡性）的亚组分析中，与光子RT相比，PBT与NOS（HR: 0.41, 95% CI: 0.23-0.73; p<0.001）、胚胎性（HR: 0.48, 95% CI: 0.33-0.71; p<0.001）和腺泡性（HR: 0.75, 95% CI: 0.55-1.00; p=0.05）的OS改善相关。

虽然质子RT组接受化疗的患者比例高于光子RT组[1,577 (44.3%) vs. 31875 (28.2%)]，但按化疗分层时，质子RT与光子RT的总体结果没有变化。质子RT与接受化疗（HR:0.73, 95% CI: 0.66-0.81; p<0.001）和未接受化疗（HR:0.72, 95% CI: 0.64-0.80; p<0.001）患者的OS改善相关。

我们想按组织学以及新辅助和辅助放疗进行分层分析。然而，新辅助组的样本量不足。在辅助放疗中，OS结果与一般Cox回归模型相比没有变化。

讨论

本研究是迄今为止在真实世界环境中评估PBT与肉瘤患者OS关联的最大规模研究。也是首次报道接受PBT的肉瘤患者比接受光子RT的患者有更长OS的研究。在本研究中，超过50%接受PBT的患者年龄小于40岁。这一点很重要，因为据报道PBT可以改善正常组织保护并减少认知问题。

在按组织学分层的分析中，与光子RT相比，PBT的使用仅与诊断为脊索瘤、横纹肌肉瘤或软骨肉瘤患者的OS改善相关。在接受手术的患者中，PBT与诊断为脊索瘤、软骨肉瘤或骨肉瘤患者的OS改善相关。在未接受手术的患者中，PBT的使用与诊断为脊索瘤、横纹肌肉瘤、软骨肉瘤、骨肉瘤和其他组织学类型患者的OS改善相关。当分析限于放疗剂量60–80 Gy时，在接受手术的患者中，与光子RT相比，PBT仅与诊断为脊索瘤患者的OS改善相关。在未接受手术的患者中，与光子RT相比，PBT与诊断为脊索瘤或软骨肉瘤患者的OS改善相关。

我们研究中报告的生存发现与肉瘤患者中PBT的其他一些研究相似。本研究中脊索瘤患者的五年生存率为85%，与一些已发表的病例系列报告的五年生存率相当。这些系列中的五年生存率分别为86%、74.6%、66.7%和80.5%。本研究中软骨肉瘤患者的五年和两年生存率分别为85%和95%，与先前研究报告的五年生存率83.5%和两年生存率93.5%相似。本研究中软骨肉瘤患者的四年生存率89%优于接受PBT治疗的脊索瘤或软骨肉瘤患者病例系列报告的四年生存率72%。

本研究中横纹肌肉瘤患者的三年和五年生存率78%和71%与临床试验报告的81%和77%相当。本研究的五年生存率71%略高于先前研究报告的64%。这些研究是病例系列，没有对照组，且仅包括儿科患者。本研究中横纹肌肉瘤患者的一年、两年、三年、四年和五年生存率95%、85%、78%、73%和71%也与调查PBT在横纹肌肉瘤患者中疗效和安全性的系统综述和荟萃分析报告的93%、85%、80%、71%和82%相当。

与光子RT相比，PBT使用在脊索瘤和软骨肉瘤患者中相关的OS改善可能是由于使用PBT时可以安全地提供更高剂量的放疗。大多数接受60–80 Gy的脊索瘤和软骨肉瘤患者接受PBT治疗。特别是在脊索瘤中，90%的PBT治疗患者接受了60–80 Gy，而光子RT队列中为44.5%。因此，PBT明显的总生存优势可能反映了剂量递增，因为这些肿瘤相对耐辐射。然而，在我们的研究中，即使分析限于接受60–80 Gy的患者，PBT仍与改善的OS相关。PBT在脊索瘤和软骨肉瘤患者中的生存获益也不是由手术获益驱动的，因为按手术分层时，PBT与比光子RT更好的OS相关。

我们的研究发现，在未接受手术的患者中，质子束治疗（PBT）与脊索瘤、软骨肉瘤、横纹肌肉瘤、骨肉瘤和汇总的“其他”肉瘤组织学的总体生存改善相关。尤文肉瘤是唯一一种无论手术状态如何PBT均未与OS改善相关的组织学。这些结果表明，PBT可能在存在大体疾病的情况下赋予生存优势，包括传统上认为耐辐射的组织学，如骨肉瘤。非手术亚组中的信号值得注意，因为长期以来对放疗用于骨肉瘤等耐辐射组织学持怀疑态度。尽管骨肉瘤通常对辐射反应较差，且手术在可行时是首选，但放疗可以改善不可切除轴性疾病或切除后切缘阳性的局部控制——并可能改善生存。与此一致，正在进行的儿童肿瘤学组试验（AOST2032; NCT05691478）包括对不可切除疾病、术后阳性切缘和选定转移病灶的放疗。

有人认为，与PBT使用相关的OS改善可能是由于表1中报告的PBT和光子RT之间的不平衡。然而，在倾向匹配分析中，PBT与比光子改善的OS相关。PBT在按手术、组织学和诊断年龄等重要因素分层后仍与改善的OS相关。这些结果表明，与PBT使用相关的生存获益并非由于两组放疗之间其他因素的差异。

PBT的使用从2004年的1.4%增加到2022年的12%。PBT使用的增加有许多原因，最重要的是运营中的PBT设施数量增加。2004年，只有两个设施运营，而2022年，有42个设施提供PBT治疗。接受PBT的肉瘤患者比例从2004年的45人增加到2022年的394人，增加了800%以上，与2004年至2022年设施数量增加近20倍相吻合。超过85%接受PBT的患者在2014年至2022年间诊断。肿瘤学家对PBT使用的接受以及日益增多的前瞻性临床试验是一些额外的促成因素。

儿科患者比成人肉瘤患者更可能接受PBT。较高的可能性可能是由于更强的临床证据和对PBT在儿童癌症（包括CNS肿瘤以及颅底和脊柱肉瘤）中益处的更强信念。

与医疗保险、医疗补助和无保险相比，拥有私人保险的患者使用PBT的几率更高，这表明没有私人保险的患者在获得先进治疗技术方面面临挑战和障碍。拥有医疗保险的患者接受PBT的几率最低，这可能是由于批准PBT的严格要求。已为医疗保险受益人引入了一种替代支付模式，该模式侧重于减少医疗保险支出和过度使用未经证实益处的治疗，同时保持护理质量。必须注意的是，在全球范围内获得质子治疗极其困难，对社会而言医疗成本巨大。

居住在收入≤$50,353社区收入水平地区的患者接受PBT的可能性也较小。先前对非小细胞肺癌和其他癌症的研究报告了类似的发现。这一发现，加上种族差异，表明美国存在结构性种族主义和在获得现代治疗方面的差异。这也说明获得创新癌症治疗并不统一。需要做大量工作来克服在现代治疗（如PBT）获取方面的社会经济障碍。这些问题必须在医疗政策层面解决。合并症评分为1或≥2的患者比零分的患者接受PBT的可能性更小，这可能表明PBT已用于更健康、寿命更长且更可能从中受益的患者。

尽管是PBT在肉瘤患者中使用的首次且最大规模的研究，但它有几个局限性。重要的局限性包括NCDB的回顾性性质，这使得数据库容易出错。一些额外的局限性包括缺乏关于急性和晚期毒性、复发、再照射、性能状态、死亡原因和疾病进展的信息。只有3%的患者接受了PBT，这使得该人群独特，具有不同的特征，例如能够以高成本获得新的现代治疗。由于PBT组的不同特征，在评估PBT对这些患者OS的影响时，不能忽略不同时间段、不同年龄组和不同剂量水平的作用。

然而，这项对NCDB的全面研究是首次使用大型数据库报告接受PBT在儿童和成人肉瘤患者中生存获益的研究。尽管PBT设施数量急剧增加，但与接受光子RT的患者数量相比，肉瘤患者中PBT的使用率仍然很低。总之，与光子RT相比，PBT的使用与改善的OS相关。在按组织学分层的分析中，PBT的使用与诊断为脊索瘤、横纹肌肉瘤或软骨肉瘤患者的OS改善相关。在接受肿瘤手术的患者的亚组分析中，PBT的使用与诊断为脊索瘤、软骨肉瘤或骨肉瘤患者的OS改善相关。在未手术组中，仅在尤文肉瘤患者中，PBT与OS改善无关。当分析按手术分层且仅限于60–80 Gy时，PBT使用仅与接受手术的脊索瘤患者的OS改善相关，而其使用与未接受手术的脊索瘤和软骨肉瘤患者的OS改善相关。最后，我们的研究显示，肉瘤患者中PBT的使用有所增加，但应该接受PBT的患者数量与正在接受PBT的患者数量之间仍然存在巨大差距。PBT设施数量的增加是朝着正确方向迈出的一步，但要更广泛地采用PBT，还需要做更多工作。