综述：脂肪细胞GPCR的葡萄糖感知与稳态调控

本综述系统阐述了脂肪细胞G蛋白偶联受体（GPCR）在葡萄糖感知与稳态调控中的核心作用，深入探讨了β-ARs、FFARs、ADGRL1等关键受体通过Gs/Gq/Gi信号通路调控葡萄糖摄取、胰岛素敏感性及脂代谢的分子机制，为糖尿病和肥胖等代谢疾病提供了新的治疗靶点。

引言

G蛋白偶联受体（GPCR）是人类最大的细胞表面受体家族，通过感知激素、代谢物和神经递质等胞外信号调控生理过程。其典型的七次跨膜结构特征使其能够激活细胞内G蛋白（G_s、G_i、G_q/11或G_12/13），进而引发下游信号级联反应。目前已有超过800种GPCR被发现，其中三分之一是临床药物的作用靶点。葡萄糖作为关键营养物质，其稳态调控依赖中枢神经系统（如下丘脑葡萄糖兴奋神经元）和外周组织（如胰腺、肝脏和脂肪组织）的协同作用。尽管GPCR在葡萄糖稳态中的作用已被广泛认知，但脂肪细胞GPCR在直接葡萄糖感知中的具体机制仍待深入解析。

脂肪组织类型及其与代谢疾病的关联

哺乳动物脂肪组织分为白色脂肪组织（WAT）、棕色脂肪组织（BAT）和米色脂肪三种类型。WAT主要承担能量储存功能，可分为皮下和内脏脂肪。内脏脂肪过度堆积会导致脂毒性、胰岛素抵抗和系统性炎症，进而引发心血管疾病和2型糖尿病。BAT和米色脂肪则通过UCP1依赖或非依赖的产热作用消耗能量，其激活可改善胰岛素敏感性、促进葡萄糖摄取并减少异位脂肪沉积。值得注意的是，BAT"白色化"会显著加剧肥胖相关代谢紊乱。

脂肪组织中的主要GPCR及其在葡萄糖稳态中的作用

人类皮下WAT中已鉴定出约250种GPCR，小鼠WAT和BAT中分别表达超过270和290种。其中β-肾上腺素能受体（β-AR）在脂肪组织中高表达，特别是β₃-AR激动剂可通过cAMP-mTORC2通路促进GLUT1膜转位，实现胰岛素非依赖的葡萄糖摄取。α₁-AR则通过PI3K/PKC通路增强葡萄糖代谢。多巴胺受体（D1/D2）通过调控脂代谢和葡萄糖摄取参与能量平衡调节。

腺苷受体中，A₁受体对胰岛素敏感性的调控存在争议，而A_2A和A_2B受体主要促进BAT产热和WAT棕色化。游离脂肪酸受体（FFAR）家族包括响应中长链脂肪酸的FFAR1（GPR40）和FFAR4（GPR120），以及响应短链脂肪酸的FFAR2（GPR43）和FFAR3（GPR41）。GPR120激活可增强胰岛素敏感性并发挥抗炎作用，其功能缺陷与肥胖和胰岛素抵抗密切相关。

黏附GPCR（aGPCR）约占脂肪组织GPCR的37%，其中GPR116被证实具有胰岛素增敏作用。ADGRL1虽在下丘脑葡萄糖感知中发挥关键作用，但其在脂肪细胞中的功能尚未明确，可能参与局部葡萄糖信号传导和2型糖尿病发病过程。

脂肪细胞GPCR的葡萄糖感知机制

葡萄糖感知与摄取在时空层面存在本质差异：前者通过膜受体（如GPCR）监测血糖水平，后者侧重于细胞内代谢。除经典的胰岛素-PI3K-Akt-GLUT4通路外，GPCR通过G_s/G_q/G_i信号通路协同调控葡萄糖稳态。甜味受体T1R2/T1R3和T1R3同源二聚体可能通过Gs-cAMP通路影响GLUT4转位。T1R3基因敲除小鼠表现为葡萄糖清除障碍和胰岛素敏感性下降，证实其在葡萄糖稳态中的重要性。ADGRL1作为新发现的葡萄糖受体，可能参与脂肪细胞葡萄糖感知。

β-AR通过cAMP依赖机制促进GLUT1膜转位，其中β₃-AR激动剂米拉贝隆已证实可改善人体代谢健康。β₂-AR激动剂沙丁胺醇能特异性增强BAT葡萄糖摄取。这些受体与葡萄糖转运体的交互通信可能是脂肪组织适应不同血糖水平的关键机制。

GPCR介导的脂肪组织与中枢及外周器官交叉对话

下丘脑通过自主神经系统调节胰腺激素分泌，维持血糖稳定。交感神经（SNS）释放的去甲肾上腺素通过脂肪细胞β₃-AR增强葡萄糖摄取和产热。多巴胺通过D2R直接促进WAT和肝脏葡萄糖摄取，并调控瘦素、脂联素等脂肪因子分泌。SNS还能触发脂解、WAT棕色化和产热等代谢途径，整合脑-脂肪组织通信以维持全身能量稳态。

肠促胰素GIP和GLP-1由肠道细胞响应葡萄糖刺激后分泌，通过GIPR和GLP-1R增强胰腺胰岛素分泌。GIP还能直接激活脂肪细胞GIPR，通过PI3K-Akt通路促进GLUT4转位，实现胰岛素模拟效应。人体研究证实GIPR拮抗剂可阻断脂肪组织葡萄糖摄取调节功能，而BAT特异性GIPR敲除并不影响葡萄糖稳态，表明WAT是GIP调控葡萄糖摄取的主要场所。

未来展望与结论

当前研究主要集中在葡萄糖摄取和代谢领域，对于脂肪组织如何感知血糖变化及其响应机制仍存在重大知识空白。未来研究应聚焦脂肪细胞GPCR及其相关信号转导通路（包括转录因子），深入解析独立于葡萄糖代谢和转运的葡萄糖信号通路，为糖尿病和肥胖等代谢性疾病提供创新治疗策略。