综述：创伤性脑损伤的免疫学图谱：从病理生理学到实验模型的见解

本综述系统探讨了创伤性脑损伤（TBI）的免疫机制与实验模型，强调其病理生理复杂性及免疫微环境动态变化。文章深入解析了细胞因子（如IL-1β、TNF-α）、补体系统、T细胞亚群（Th1/Th17）和自身抗体（抗GFAP/MBP）在继发性损伤中的作用，并指出CCI与FPI模型在模拟人类免疫应答中的优势与局限。最后提出靶向免疫调控（如细胞因子阻断、肠道-脑轴调节）作为改善TBI预后的新策略。

　　

引言

创伤性脑损伤（TBI）是全球范围内导致青壮年死亡与残疾的主要原因之一，其病理过程涉及机械性损伤与继发性神经炎症反应的复杂交互作用。TBI的临床异质性源于原发性机械损伤与继发性生化级联反应（包括缺血、兴奋性毒性、氧化应激及免疫失调）的动态叠加，最终导致神经元凋亡、血脑屏障（BBB）破坏和慢性神经炎症。当前实验模型虽能部分模拟人类TBI特征，但仍难以完全复现其免疫应答的时空动态性。

临床病理生理学与TBI管理

TBI的严重程度从轻度脑震荡到深度昏迷不等，其临床管理主要围绕防止继发性损伤展开。原发性损伤由直接机械力导致脑组织变形，引发瞬时轴索剪切和出血；继发性损伤则始于数小时至数天后，涵盖代谢紊乱、缺血、兴奋性毒性及免疫失调等多重机制。异常脑血流（CBF）的三相变化（低灌注、充血和延迟性低灌注）进一步加剧组织损伤。当前治疗以支持性干预为主，包括颅内压（ICP）管理、脑灌注压（CPP）维持及手术减压，而靶向药物（如NMDA受体拮抗剂）的临床效益尚未明确。

创伤性脑损伤的实验模型

为模拟TBI的临床异质性，研究者开发了多种动物模型，其中控制性皮质撞击（CCI）和流体 percussion损伤（FPI）最为广泛应用。CCI模型通过电磁活塞精确控制撞击速度和深度，可再现皮质神经元广泛变性、BBB功能障碍及长期认知缺陷；FPI模型则通过流体脉冲诱导脑组织变形，模拟弥漫性轴索损伤（DAI）和颅内出血。尽管这些模型在免疫应答研究中有重要价值，但其局限性包括缺乏颅骨骨折、慢性症状（如睡眠障碍）模拟不足，以及忽视低氧、多发性创伤等继发性损伤因素。新一代模型正尝试整合这些复杂因素以提升临床转化价值。

创伤性脑损伤的免疫学机制

TBI触发多层次的免疫事件，其核心是BBB破坏引发的先天性与适应性免疫应答激活。

先天免疫应答

小胶质细胞和星形胶质细胞是中枢神经系统（CNS）内的主要免疫细胞。小胶质细胞通过NLRP3炎症小体激活，招募中性粒细胞并加剧BBB通透性；星形胶质细胞则具双重角色：一方面通过VEGF和APOE分泌增加BBB渗漏，另一方面通过SHH基因或视黄酸释放发挥保护作用。外周中性粒细胞和单核细胞在损伤后增殖并侵入脑实质，其中M1型巨噬细胞（促炎）与M2型（修复型）的平衡直接影响神经炎症进程。

细胞因子与趋化因子信号

损伤相关分子模式（DAMPs）通过TLR2/4激活中性粒细胞，上调TNF-α、IL-1β和IL-6等促炎因子，促进内皮黏附分子表达和基质金属蛋白酶释放。IL-17通过IL-23/IL-17轴维持炎症并加剧BBB损伤，而IL-2的局部表达可招募T调节细胞（Treg）发挥神经保护作用。

适应性免疫应答

Th1细胞分泌IFN-γ和IL-12，促进白细胞浸润和白质损伤；Th2细胞则通过抗炎因子抑制小胶质细胞活化；Th17细胞通过IL-17加重CNS炎症。B细胞产生的自身抗体（如抗GFAP、抗MBP和抗MAG）与长期神经退行病变相关，而调节性B细胞（Breg）可通过IL-10和IL-35抑制微胶质细胞NF-κB活化。

系统性免疫失调

TBI导致全身性免疫抑制，表现为巨噬细胞吞噬功能受损、NK细胞活性下降及T细胞耗竭（PD-1上调）。胸腺萎缩和T细胞向Th2表型偏移进一步增加感染风险。

实验模型中的免疫学研究

CCI模型可复现急性神经炎症反应，如CXCL1、IL-1β和IL-6在损伤后1天达峰，IL-12p70和IFN-γ在3天后升高，与人类TBI患者的细胞因子时序相似。FPI模型则显著模拟中性粒细胞浸润（MPO活性24小时峰值）及IL-1β/TNF-α上调。然而，物种差异限制其完全转化：小鼠补体抑制剂CD59b仅见于睾丸，TLR11/12激活导致IFN-γ过度分泌，而人类T细胞受体激活多为多克隆延迟反应。

靶向免疫治疗

细胞因子调控

IL-1受体拮抗剂（Anakinra）和TNF-α抑制剂（Infliximab）可减轻脑水肿和神经功能缺损。NLRP3抑制能改善空间学习记忆恢复。

补体抑制

C3或C5抑制（如Eculizumab）减少突触丢失和神经变性，C1-Inh和CR2-Crry处理缩小脑损伤范围并改善认知功能。

T细胞调控

靶向Vγ1 γδ T细胞（分泌IFN-γ/IL-17）或耗竭CD8⁺ T细胞（高表达GrB/穿孔素）可改善神经预后。PD-1/PD-L1通路调控需谨慎，过度抑制可能加剧自身免疫。

新兴策略

外泌体疗法通过递送抗炎miRNA促进神经再生；肠道-脑轴调控通过益生菌或菌群移植减轻系统性炎症；多组学与空间转录技术助力个体化免疫治疗。

临床整合与未来方向

当前TBI管理需结合免疫生物标志物（如IL-6、CCL3、CCL5）进行患者分层，以优化靶向治疗窗口。未来研究应聚焦以下方向：开发整合继发性损伤的下一代模型；建立跨物种可比免疫端点（BBB完整性、细胞因子谱、自身抗体）；推动生物标志物引导的适应性临床试验；探索外泌体、菌群调控等辅助疗法。通过结合临床表型与多组学数据，最终实现TBI的精准免疫治疗。