综述：靶向嵌合抗原受体（CAR）的细胞疗法在自身免疫性疾病中的应用

本综述系统阐述了CAR（嵌合抗原受体）细胞疗法从肿瘤领域拓展至自身免疫病（AIDs）的最新进展，涵盖CAR-T、CAR-Treg（调节性T细胞）、CAAR-T（嵌合自身抗体受体T细胞）、CAR-NK（自然杀伤细胞）及CAR-M（巨噬细胞）等多种策略，重点讨论了靶点选择（如CD19、BCMA）、合成生物学技术（如逻辑门控设计、SynNotch系统）及安全性优化方案，为自身免疫病的精准免疫治疗提供了前瞻性视角。

　　

引言

自身免疫性疾病（AIDs）是一类因自身/非自身识别机制失调导致的免疫系统功能紊乱性疾病，其特征是自身反应性淋巴细胞克隆激活和自身抗体大量产生，引发多器官免疫损伤。当前AIDs主要依赖广谱免疫抑制剂和中和抗体治疗，但难以实现完全缓解。嵌合抗原受体（CAR）技术最初为肿瘤治疗设计，如今正迅速成为AIDs的新型精准治疗策略。通过工程化免疫细胞清除自身反应性免疫组分或重建免疫稳态，CAR疗法为超越传统免疫抑制提供了新途径。

自身免疫性疾病的当前治疗策略

AIDs的病理机制涉及炎症反应、细胞溶解和免疫复合物沉积，主要由自身反应性T、B细胞持续释放过量炎症因子导致组织损伤。抗炎治疗因此成为主要选择，包括固醇类（SAIDs）和非固醇类（NSAIDs）抗炎药，但长期使用会引发感染、高血压和骨质疏松等副作用。小分子药物（如JAK抑制剂托法替尼）和中和抗体（如抗TNF-α、IL-6受体抗体）虽能缓解症状，却无法直接纠正免疫耐受破坏。低剂量IL-2疗法可调节Treg（调节性T细胞）、Tfh（滤泡辅助T细胞）和Th17（IL-17辅助T细胞）功能，在原发性干燥综合征和系统性红斑狼疮（SLE）中取得一定疗效，但半衰期短且对自身抗体抑制有限。B细胞靶向治疗如利妥昔单抗（抗CD20）和贝利尤单抗（抗BAFF）在类风湿关节炎（RA）和SLE中显示临床益处，但存在重复给药、感染风险及不完全清除自身反应性B细胞等问题。

CAR-T疗法在肿瘤和自身免疫性疾病中的应用

CAR结构通常包含胞外单链可变区（scFv）、跨膜域和胞内信号域（如CD3ζ、4-1BB或CD28）。在B细胞恶性肿瘤中，CD19靶向CAR-T细胞通过穿孔素/颗粒酶B或Fas/FasL途径诱导靶细胞凋亡，取得显著疗效。在AIDs中，CAR-T疗法通过清除自身反应性B细胞展现潜力。与肿瘤相比，AIDs患者接受CAR-T治疗后细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性（ICANS）发生率较低，且B细胞再生障碍多为短暂性（中位持续时间约90天）。此外，AIDs中CAR-T细胞持久性较短（SLE中位110天 vs. 淋巴瘤740天），免疫重建更快（155天 vs. 798天），归因于抗原负荷低、炎症环境快速缓解及造血功能保留。近期发现的局部免疫效应细胞相关毒性综合征（LICATS）是AIDs特有不良反应，局限于既往受累器官（如皮肤、肾脏），但通常为自限性。

针对自身免疫性疾病特性设计的CAR工程化T细胞

为提升安全性，研究人员开发了配备“安全开关”的CAR结构，如Rimiducid诱导的iCasp9（诱导型半胱天冬酶9）“关闭开关”和Rapamycin调控的FKBP12-FRB“开启开关”。mRNA转染的瞬时CAR-T细胞通过脂质纳米粒（tLNP）递送 nucleoside-modified mRNA（如m1Ψ修饰），实现短暂表达，降低脱靶风险。为精准靶向致病B细胞，嵌合自身抗体受体T细胞（CAAR-T）将scFv替换为自身抗原表位，通过BCR（B细胞受体）反向识别清除自身反应性B细胞，目前已用于黏膜类天疱疮和MuSK重症肌无力的临床试验。CAR-Tregs通过过表达FoxP3或TSDR（Treg特异性去甲基化区域）表观遗传修饰，将CD4⁺ T细胞转化为具有免疫抑制功能的调节性T细胞，通过分泌IL-10和TGF-β在局部组织重建耐受。Fox19CAR-Tregs在SLE人源化小鼠模型中显示可抑制自身抗体、延迟淋巴细胞减少且无毒性。异体“现货型”CAR-T产品通过CRISPR-Cas9敲除HLA-A/B、TRAC（TCRα恒定区）和PD-1基因，避免宿主抗移植物排斥（HvGR）和移植物抗宿主病（GvHD），在肌炎和系统性硬化中实现持续B细胞清除。

利用天然免疫细胞开发CAR疗法用于自身免疫性疾病

CAR-NK细胞具有MHC非限制性杀伤、低细胞因子释放和可异体应用等优势，在B细胞恶性肿瘤中响应率达80%，目前正用于SLE临床试验（NCT06010472、NCT06421701）。CAR-巨噬细胞则展现出卓越的组织浸润和修复能力，例如在类风湿关节炎（RA）中，TREM2⁺组织驻留巨噬细胞减少会损害吞噬功能和骨稳态，而HER2特异性CAR-M在实体瘤中已显示抗肿瘤活性，提示其在器官特异性AIDs中的潜力。

合成生物学拓展CAR疗法在自身免疫性疾病中的潜力

合成生物学通过可编程生物电路提升CAR疗法的精确性。“OR”门控设计（如CD19/BCMA双特异性CAR-T）可同时靶向B细胞和浆细胞，扩大治疗覆盖；“AND”门控需双抗原激活，避免误伤健康细胞。合成Notch（SynNotch）系统利用机械激活的scFv触发转录因子释放，进而调控下游基因（如IL-15）表达。在CAR-NK中，SynNotch可实现抗原依赖性IL-15诱导，增强细胞增殖和持久性，并在抗原消失后促其凋亡，提升安全性。

结论与展望

CAR细胞疗法在AIDs中展现出从恶性B细胞清除到免疫耐受重建的多重应用前景。当前挑战包括抗原逃逸、免疫耐受恢复和规模化生产。未来需优化靶点选择（如CD19、BCMA）、逻辑门控设计、安全开关整合及体内递送技术（如eVLP、tLNP）。跨学科合作将推动CAR-T、CAR-Treg、CAR-NK和CAR-M等策略成为下一代自身免疫病的精准治疗选择。