综述：帕金森病的当前趋势及其多层面并发症

本综述系统阐述了帕金森病（PD）的多因子病因、分子机制（α-突触核蛋白（α-synuclein）聚集、线粒体功能障碍、铁死亡（ferroptosis））及全球疾病负担，并评估了左旋多巴（Levodopa）、深部脑刺激（DBS）等现有疗法的局限性与纳米载体、干细胞疗法、CRISPR-Cas9基因编辑及人工智能（AI）诊断等新兴治疗策略，为PD的精准医学管理提供了前瞻性视角。

　　

1 引言

帕金森病（Parkinson’s disease, PD）是一种进行性神经退行性疾病，主要影响黑质（substantia nigra）的多巴胺能神经元。除了特征性的运动症状（如运动迟缓、肌强直和静止性震颤），PD还表现出广泛的非运动并发症，包括认知能力下降、神经精神症状、自主神经功能障碍以及代谢性和感染性共病。全球有超过1000万人受其影响，且发病率预计到2040年将翻倍，这主要归因于人口老龄化和生存率的提高。PD不仅带来沉重的临床负担，其全球社会经济成本也逐年攀升，尤其在低收入和中等收入国家（LMICs），诊断和治疗资源的匮乏加剧了疾病影响。

2 病理生理学与分子机制

PD的发病机制涉及多因素交互作用，主要包括α-突触核蛋白（α-synuclein）的错误折叠和聚集、线粒体功能障碍、氧化应激、神经炎症和铁死亡（ferroptosis）等过程。

α-突触核蛋白聚集形成路易体（Lewy bodies）和路易神经突（Lewy neurites），并通过朊病毒样传播方式在脑区间扩散，导致神经元变性。线粒体复合物I功能缺陷引发活性氧（ROS）过量产生，而PINK1/Parkin介导的线粒体自噬（mitophagy）通路异常则加剧氧化损伤。铁死亡作为一种铁依赖性细胞死亡形式，在PD中通过脂质过氧化和铁积累促进多巴胺能神经元丢失。神经炎症则由活化的小胶质细胞和星形胶质细胞驱动，释放肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）等促炎细胞因子，进一步破坏神经元稳态。

此外，自噬-溶酶体通路（ALP）和泛素-蛋白酶体系统（UPS）的功能障碍导致异常蛋白清除失败，而Lrrk2、GBA等基因突变则加重了这一过程。

3 流行病学与全球疾病负担

PD是全球增长最快的神经系统疾病之一。2019年全球疾病负担（GBD）研究显示，PD患者人数从1990年的250万增至2016年的610万，预计到2040年将超过1200万。发病风险随年龄增长而显著增加，且男性患病率约为女性的1.5倍。

高收入国家（HICs）因诊断工具和登记系统较为完善，报告了更高的患病率；而LMICs则因人口结构转型和既往诊断不足，正经历最快速的病例增长。PD带来的直接医疗成本和间接成本（如生产力损失和照护负担）在全球范围内居高不下，尤其在LMICs，患者家庭需承担超过月收入50%的自付费用。

4 PD并发症与共病

PD是一种累及多系统的疾病，其非运动并发症和共病广泛影响患者生活质量。超过40%–60%的患者出现抑郁和焦虑，近80%的晚期患者发展成痴呆（PDD）。心血管和自主神经功能障碍（如直立性低血压、心律失常和便秘）也十分常见。

值得注意的是，HIV感染和2型糖尿病（T2DM）等共病可协同加剧神经退行性过程。HIV相关神经认知障碍（HAND）与PD有症状重叠，而抗逆转录病毒疗法（ART）可能与多巴胺代谢药物发生相互作用。T2DM则通过胰岛素抵抗、线粒体功能障碍和慢性炎症增加PD发病风险。

肠道菌群失调也被认为是PD病理机制之一，肠-脑轴中异常α-突触核蛋白的传播可能自外周引发疾病。

5 治疗挑战与治疗创新

目前PD的治疗仍以症状缓解为主，缺乏疾病修饰手段。左旋多巴虽为金标准疗法，但长期使用会导致运动波动、异动症和药效下降。为了改善治疗效果，常联合使用MAO-B抑制剂、多巴胺受体激动剂和COMT抑制剂，但这些药物也可能加重神经精神和心血管副作用。

深部脑刺激（DBS）适用于药物难治性晚期患者，可显著改善运动功能，但存在手术风险且成本较高。为克服血脑屏障（BBB）限制，纳米载体（如脂质体、聚合物纳米粒）被开发用于增强药物递送靶向性。

基因治疗旨在恢复多巴胺合成或增强神经元存活，例如通过AAV病毒载体递送GDNF基因或利用RNA干扰（RNAi）沉默突变基因。干细胞疗法（如iPSC、MSC）则尝试替代丢失的多巴胺能神经元或提供神经营养支持。CRISPR-Cas9基因组编辑技术为校正LRRK2、SNCA等致病基因带来希望，但目前仍处于临床前研究阶段。

人工智能（AI）在PD早期诊断、疾病进展监测和治疗个性化方面展现出强大潜力，通过分析运动数据、影像学和多组学数据推动精准医疗发展。

6 未来展望与研究需求

未来PD研究需致力于早期生物标志物发掘、创新性临床试验设计以及精准医疗策略的实施。蛋白质组学、炎症标志物、影像学生物标志物和微生物组谱等有望用于疾病预测和分型。适应性试验设计、篮式试验和去中心化临床试验将提高研发效率。

同时，必须缩小全球医疗差距，在LMICs加强医疗体系建设、开发可及性高的诊断工具，并推动其患者参与国际临床试验，以确保新型疗法具有全球代表性。

7 结论与政策建议

PD的防控需要向精准医学模式转变，并强化全球合作与政策支持。建议扩大早期筛查、补贴基本治疗、建立国家PD登记系统、培训多学科医疗团队，并通过公私合作与数据共享平台促进研究资源的公平分配。只有综合分子研究、技术创新和卫生系统改革，才能最终实现PD的有效防控和疾病修饰治疗。