综述：铁死亡-ncRNA-外泌体三元体：癌症免疫病理发生中的关键调控者

这篇综述深入探讨了铁死亡（ferroptosis）、非编码RNA（ncRNA）和外泌体（exosome）三者之间复杂的调控网络及其在癌症免疫病理发生中的核心作用。文章系统阐述了铁死亡的双重免疫角色（激活/抑制），揭示了外泌体作为关键载体通过传递ncRNA（如lncRNA和miRNA）精密调控GPX4、SLC7A11等靶点，影响肿瘤微环境（TME）和免疫治疗反应的机制，为开发靶向铁死亡联合免疫检查点抑制剂（ICIs）的新型抗癌策略提供了重要见解。

　　

引言

铁死亡是一种铁依赖性的脂质过氧化调节性细胞死亡机制，在癌症免疫病理发生中扮演着矛盾的双重角色。近年来，铁死亡、外泌体和非编码RNA（ncRNA）之间的复杂关系已被确定为癌症免疫系统调控领域中一个极具吸引力的研究主题。

铁死亡

定义和生理作用

铁死亡通过铁代谢和氧化应激机制发生，代表了一种独特的调节性细胞死亡形式，会导致致命的脂质过氧化物积累。其基本特征包括铁依赖性、脂质过氧化和谷胱甘肽水平降低。该过程需要铁，因为它能够形成活性氧（ROS），进而氧化细胞膜中的多不饱和脂肪酸。积累的脂质过氧化物导致膜衰竭，从而导致细胞死亡。铁死亡细胞显示谷胱甘肽浓度降低，同时谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）失活，该酶作为一种脂质过氧化物解毒酶发挥作用。

铁死亡在各种生理过程的正常运作中至关重要。胚胎发育依赖铁死亡来清除受损和多余的细胞，从而实现正常的组织重塑。细胞更新率高的区域，如肠道和血液系统，受益于其对细胞更新的控制，以维持组织稳态。免疫反应需要铁死亡来管理巨噬细胞的活化水平及其活性，并塑造炎症反应和控制免疫环境。研究显示，巨噬细胞通过铁死亡产生促炎细胞因子，导致免疫反应发生变化。

在癌症研究中，铁死亡是一种潜在的肿瘤抑制机制。癌细胞对常规治疗的抵抗导致凋亡；因此，特异性刺激铁死亡代表了一种优选的治疗策略。基于铁死亡的治疗模式能够治疗抵抗常规死亡类型的癌细胞，同时保护正常细胞，并可能减少副作用。铁死亡的失调与多种疾病有关，包括神经退行性疾病、缺血再灌注损伤和炎症性疾病。铁死亡与阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）等疾病中的神经元死亡有关，这表明控制这种细胞死亡可能具有治疗益处。

目前的科学研究表明，铁死亡在衰老过程中发挥作用。氧化应激水平上升和铁积累的结合创造了一个使细胞更容易发生铁死亡的环境。确定其在衰老中的作用可能会促进健康衰老的创新治疗方法的发展。铁死亡代表了一种独特的受控细胞死亡形式，在发育、免疫系统调节、肿瘤预防和众多疾病病理学中起着关键作用。

疾病中的病理作用

疾病可以受益于铁死亡作为一种双重用途机制，即启动和恶化病情。铁死亡作为一个有前途的癌症治疗目标出现，因为它提供了摧毁癌细胞及其受损对应物的机会。然而，其失调与炎症和组织损伤有关，并有助于各种疾病的发病机制，包括自身免疫性疾病、缺血再灌注损伤和神经退行性疾病。铁死亡之间的微妙平衡需要被了解，因为过度和不足的激活都可能导致疾病进展，因此使其成为多种治疗的中心兴趣点。

癌症

铁死亡已被证明是癌症医学中一个新兴的贡献者和治疗目标；例如，靶向铁死亡相关因子可以通过诱导癌细胞死亡作为一种潜在的治疗方法。铁死亡诱导提供了一种机制来绕过恶性肿瘤对传统治疗产生的抵抗机制，将铁死亡和铁死亡相关通路确定为克服化疗抵抗的理想目标。

铁死亡的基本组成部分是谷胱甘肽GPX4，它作为一种酶保护细胞免受氧化损伤。GPX4的主要工作是通过使用GSH作为辅因子来防止脂质过氧化，从而保持膜的完整性。磷脂氢过氧化物（PLOOH）被GPX4还原，这是一种重要的抗氧化过氧化物酶，即使存在于膜和脂蛋白中也是如此。GPX4可以降低脂肪酸氢过氧化物、胆固醇氢过氧化物和胸腺嘧啶氢过氧化物，防止细胞氧化损伤，同时利用GSH去除有害的PLOOH。根据结构和生化研究，GPX4通过与磷脂的极性头相互作用结合到双层膜上。

此外，GPX4除了抑制氢过氧化物依赖性过程外，还抑制花生四烯酸脂氧合酶（ALOX）家族的活性。然而，ALOX在介导由GPX4缺失引起的脂质过氧化中是否起重要作用存在争议。因此，GPX4在抑制脂质过氧化方面的损伤可能导致多种形式的调节性细胞死亡（RCD）和组织损伤。与其他GPX家族成员相比，GPX4的另一个独特作用是控制哺乳动物胚胎发育。因此，GPX4在发育和生命中有独特的保护作用，其他GPX成员可能无法替代。

GPX4抑制剂已被确定为癌症中新兴的治疗目标，其中要么抑制GPX4活性，要么降解其蛋白质结构。最常用于引起铁死亡的GPX4抑制剂是RSL3、ML210、ML162和FIN56。例如，RSL3导致致命的脂质氢过氧化物积累，从而导致铁死亡细胞死亡。在各种动物异种移植模型中，RSL3减小肿瘤体积；最敏感的肿瘤包括肾细胞癌（RCC）和弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。对于对传统化疗无反应的恶性肿瘤，ML210（一种特定的细胞GPX4共价抑制剂）可能是一种有效的抗癌治疗。一种带有硝基酸的GPX4抑制剂JKE-1716是ML210的衍生物，能有效阻止多种癌细胞系的发育。另一种限制肿瘤细胞生长的GPX4抑制剂是ML162，它优先杀死携带突变RAS癌基因的细胞。根据最近的研究，RSL3和ML162可能靶向硫氧还蛋白还原酶1（TXNRD1），而不是直接抑制GPX4。通过促进GPX4蛋白的分解和减少辅酶Q10的数量，FIN56导致癌细胞铁死亡。此外，通过自噬依赖或UPS依赖途径，一些化学物质、纳米药物、天然产物和治疗药物已被证明可引起GPX4降解；然而，这些抑制剂也可能影响其他分子靶点。由于非选择性抑制GPX4可能导致严重的全身毒性，在体内使用GPX4抑制剂面临若干困难。

溶质载体家族7成员11（SLC7A11）作为胱氨酸/谷氨酸逆向转运体，是铁死亡的关键调节因子，因为其在多种肿瘤类型中过表达。该蛋白的功能是维持细胞内高浓度的谷胱甘肽，作为一种重要的抗氧化剂来对抗氧化应激。许多人类肿瘤在致癌信号框架内含有频繁的RAS癌基因家族（HRAS、NRAS和KRAS）突变。RAS突变已被证明通过影响肿瘤细胞对铁死亡诱导剂（如Erastin和RSL3）的敏感性而与铁死亡相关，特异性靶向RAS突变肿瘤。这些药物导致谷胱甘肽耗竭，刺激RAS突变细胞中的铁死亡性死亡。然而，特定的RAS突变可能不仅不能使肿瘤细胞对铁死亡诱导剂敏感，反而使它们对铁死亡诱导产生抵抗，表明铁死亡在癌症中的贡献是复杂的、突变特异性的。

此外，肿瘤抑制蛋白p53有助于控制癌细胞中的铁死亡。野生型p53已被证明通过减少SLC7A11表达来响应氧化应激而参与铁死亡。在这方面，一个特定的p53突变p53^4KR失去了在异种移植小鼠肿瘤模型中抑制SLC7A11的能力，损害了铁死亡诱导和肿瘤抑制。此外，核因子红细胞2相关因子2（Nrf2）通路显著管理铁死亡和氧化应激。尽管Nrf2控制细胞保护基因以防止铁死亡，但其失调可能导致肿瘤发展和治疗抵抗。在这条线上，编码Nrf2的NFE2L2中的功能获得性突变和Kelch样ECH相关蛋白1（KEAP1）中的功能丧失突变导致氧化应激反应受损，从而影响铁死亡和治疗效果。

肿瘤微环境中的缺氧和缺氧诱导因子（HIFs）通过鼓励脂质储存和采用特定的代谢途径来调节铁死亡。此外，上皮-间质转化（EMT）已被证明与失调的铁死亡敏感性相关，其中靶向EMT相关转录因子，特别是锌指e盒结合同源框1（ZEB1）（一种铁死亡敏感性诱导因子），可能成为癌症医学中有前途的治疗目标。几种药物的治疗用途，包括Erastin和索拉非尼，已被证明可以触发铁死亡。Erastin优先减少胱氨酸/谷氨酸逆向转运体系统xc^?（SxC^?），导致谷胱甘肽耗竭和随之而来的铁死亡性死亡，说明了在某些癌细胞类型中的合成致死性。索拉非尼是一种用于治疗肝细胞癌的多激酶抑制剂，也能诱导铁死亡，突出了特定治疗与铁死亡系统之间的相互作用。尽管体外和动物研究已将铁死亡确定为癌症治疗的新兴方法，但其贡献尚未完全确定，需要在体内进一步阐明。

自身免疫性疾病

铁死亡与自身免疫性疾病之间的相关性已在炎症性肠病（IBD）、类风湿关节炎（RA）和系统性红斑狼疮（SLE）等疾病中得到确认。在SLE中，中性粒细胞中的铁死亡诱导已被证明与免疫耐受的崩溃有关。还表明，从SLE患者获得的中性粒细胞产生增加的中性粒细胞胞外陷阱（NETs）网络，导致ROS生成和ROS诱导的促炎细胞因子分泌。此外，NETs已被证明参与I型干扰素（IFN）的产生，这是SLE免疫发病机制中的一个主要因素。

在SLE患者中，免疫球蛋白G（IgG）和IFN-α已被证明可减轻GPX4（一种保护细胞免受铁死亡的酶）的产生。此外，GPX4减少与使中性粒细胞对铁死亡敏感有关，从而加剧自身免疫性疾病中的炎症。铁死亡抑制剂如liproxstatin-1（LPX-1）和去铁胺在挽救SLE血清诱导的中性粒细胞死亡方面显示出希望。此外，验证铁死亡在SLE中的功能，具有髓系特异性GPX4缺失的小鼠模型显示出狼疮样症状，包括抗dsDNA抗体的合成和器官损伤。

铁的调节对SLE有显著贡献，因为升高的IL-6促炎细胞因子通过hepcidin修饰导致巨噬细胞内的铁储存。体内铁储存增加促进ROS产生，从而导致铁死亡性细胞死亡，从而维持SLE炎症环境。关于RA和铁死亡之间的相关性，已表明RA发展与铁失调和氧化应激升高有关，这导致关节炎症。通过肿瘤坏死因子α（TNF-α）介导的保护信号，RA患者发炎关节内的滑膜成纤维细胞逃避铁死亡性细胞死亡。通过增加谷胱甘肽相关基因（包括SLC7A11）的表达，TNF-α增强细胞存活，维持谷胱甘肽浓度以防止铁死亡性死亡。

RA治疗的研究现在探索在滑膜成纤维细胞中激活铁死亡作为治疗方法的可能性。铁死亡诱导剂如咪唑酮Erastin（IKE）（一种SxC^?抑制剂）在胶原诱导关节炎（CIA）小鼠模型中显示出有益的结果，表现为减轻滑膜炎和关节破坏。该治疗靶向成纤维细胞活化蛋白α（FAPα）阳性滑膜成纤维细胞，这些细胞在炎性关节中变得丰富，通过铁死亡消除它们。通过铁死亡失去这些成纤维细胞不影响其他免疫细胞的存在，包括巨噬细胞或淋巴细胞，这表明特定细胞群铁死亡靶向可能提供免疫抑制以外的治疗益处。

研究将铁死亡直接与IBD中发生的炎症和上皮破坏联系起来。过量的铁摄入导致炎症环境，产生更多ROS并促进脂质过氧化，导致肠上皮细胞铁死亡性细胞死亡。肠上皮细胞（IECs）中GPX4表达减少导致脂质过氧化增加，在动物模型中引起肠道炎症和组织损伤。膳食多不饱和脂肪酸（PUFAs）在铁死亡上显示出情境依赖性效应，因为目标组织的氧化还原缓冲能力控制其氧化状态。在自身免疫性肠道炎症中，富含花生四烯酸（AA）的饮食加速肠上皮细胞和Tregs中的脂质过氧化；在克罗恩样Gpx4单倍不足小鼠和中性粒细胞减少性结肠炎中，它影响中性粒细胞浸润；在高脂肪饮食模型中，它驱动Treg铁死亡，从而放大结肠炎，突出了不充分的GPX4防御如何将AA代谢从二十烷酸信号转变成致命的脂质过氧化。相比之下，许多癌症利用ACSL4介导的AA掺入磷脂，使肿瘤细胞在外源性或释放的AA被氧化时异常脆弱，降低铁死亡阈值并在体外和异种移植中抑制肺、结直肠和胰腺肿瘤的生长。因此，相同的营养素可以加重自身免疫性疾病，但也可以被利用来治疗癌症，平衡主要由GPX4活性和驻留细胞类型的氧化环境决定。溃疡性结肠炎（UC）患者结肠黏膜中的花生四烯酸水平直接与脂质过氧化和铁死亡的程度相关。酶ACSL4已被证明通过将PUFAs纳入磷脂来促进IECs中的脂质过氧化。GPX4活性降低加剧铁死亡，导致肠上皮细胞的炎症破坏。

IBD的治疗方法涉及停止铁死亡。实验性结肠炎模型的研究表明，ferrostatins和liproxstatins通过其防止脂质过氧化的能力减少肠道炎症。铁稳态的控制，以及饮食限制铁 consumption，显示出减少肠上皮细胞中铁死亡性死亡的希望。

铁死亡过程在自身免疫性疾病中既充当武器又充当保护者。在RA患者的滑膜成纤维细胞中刺激铁死亡出现治疗优势，但在SLE和IBD中抑制有助于防止过多的组织炎症和损伤。自身免疫性疾病治疗的未来看起来有希望，随着药物铁死亡调节剂的开发，靶向GPX4激活剂或脂质过氧化抑制剂。因此，确定铁死亡和细胞因子信号通路之间的潜在相互作用可能为在该研究领域识别新的治疗策略铺平道路。

外泌体：其功能及与细胞死亡通路的关联

大多数细胞类型释放外泌体，这些小细胞外囊泡含有蛋白质、脂质、核酸等，并将其 cargo 运送到靶细胞。这些囊泡通过多种机制改变受体细胞的生理和病理状态，例如免疫调节，影响细胞死亡机制中的信号通路，包括凋亡、坏死性凋亡和铁死亡。

外泌体的生物发生和组成

外泌体形成始于早期内体转化为含有腔内囊泡（ILVs）的多囊体（MVBs）。运输所需的内体分选复合物（ESCRT）通过MVBs内膜出芽产生ILVs。含四跨膜蛋白的外泌体以ESCRT非依赖的典型方式产生，并通过CD9、CD63和CD81标记物检测。成熟的MVBs可以与溶酶体融合以降解，或与质膜融合以在细胞外空间创建外泌体。循环外泌体由于其脂质双层结构（包括胆固醇、鞘磷脂和神经酰胺）而具有抵抗力。外泌体含有多种蛋白质，如四跨膜蛋白、热休克蛋白（HSPs）、酶、脂质和RNA，包括mRNA、miRNA、lncRNA和circRNA。外泌体的分子结构取决于起源细胞及其健康状态，这使得它们能够特异性地影响靶细胞。

外泌体在细胞间通讯中的功能

外泌体通过传递其内容物改变受体细胞的功能，这些内容物通过内吞作用被受体细胞摄取，并伴有受体介导的结合和膜融合。外泌体传递的 cargo 可能改变受体细胞中的基因表达和信号通路，影响广泛的生理功能。源自免疫细胞（包括树突状细胞和巨噬细胞）的外泌体可能刺激或抑制免疫反应中的免疫调节；肿瘤来源的外泌体通常包含免疫抑制元件，帮助癌细胞避免免疫识别。来自癌症或内皮细胞的外泌体含有促血管生成因子，可以促进血管生成。干细胞来源的外泌体可以通过在受损区域 enabling 增殖、分化和细胞存活来介导组织再生。来自病理状况（如炎症环境或TME）的细胞的外泌体可以促进炎症和癌症进展或化疗抵抗。

外泌体和/或外泌体ncRNA在细胞死亡通路中的作用

外泌体与细胞死亡通路之间的相关性最近已被确定。外泌体可以以情境依赖的方式增强或防止细胞死亡机制。含有凋亡诱导分子（如TRAIL或Fas配体）的外泌体导致靶细胞死亡。相反，携带抗凋亡物质（如survivin）的外泌体可能导致细胞存活。含有损伤相关分子模式（DAMPs）坏死性凋亡诱导剂的外泌体可能触发受体细胞中的免疫反应和坏死性炎症。外泌体介导的自噬相关蛋白（特别是ATG5和LC3）的转移已被证明以情境依赖的方式影响受体细胞中的自噬。

骨髓间充质干细胞来源的含有miR-644-5p的外泌体可以靶向p53，抑制卵巢颗粒细胞死亡通路。还表明，含有lncRNA GHET1的BMSC-Exo可以通过靶向胰岛素样生长因子2（IGF2BP1）介导的NLRP3转录后稳定化来影响阿霉素诱导的心肌细胞焦亡。

新兴数据表明，外泌体含有各种成分，使它们能够通过调整靶细胞的氧化应激、铁稳态、脂质代谢、GSH-GPX4和FSP1/CoQ10/NAD(P)H来调节铁死亡。例如，miRNAs可以靶向铁死亡相关靶点，导致受体细胞中铁死亡的诱导或抑制。miR-335已被证明是通过靶向铁蛋白重链（FTH1）并进一步积累细胞内Fe²⁺的铁死亡诱导剂。由于miR-432-5p已被证明通过 either 诱导缺氧/复氧或降解KEAP1 激活Nrf2/SLC7A11轴，作为心肌细胞中铁死亡的抑制剂，拥有富含miR-644-5p的外泌体可以作为减轻受体细胞铁死亡的策略。据称，人BMSC来源的含有lncRNA Mir9-3hg的外泌体可以通过调节铁死亡来减轻小鼠缺血再灌注诱导的心脏损伤。

癌症中外泌体与铁死亡的相关性

提高受体细胞中的铁吸收并通过提高细胞内铁水平使它们对铁死亡敏感。例如，外泌体介导的过程与非小细胞肺癌（NSCLC）和胃癌（GC）中对广泛使用的化疗药物顺铂的抵抗有关。这些癌症形式通过采用外泌体信号传导表现出获得性化疗抵抗，抑制铁死亡。在NSCLC中，顺铂抵抗细胞可能将外泌体miR-4443转移到顺铂敏感细胞，从而通过改变m6A调节铁死亡抑制蛋白1（FSP1），减少铁死亡并增加化疗抵抗。GC中也有类似的过程，其中来自癌症相关成纤维细胞（CAFs）的外泌体释放的miR-522抑制癌细胞中的铁死亡。Zhang等人发现，通过阻断ALOX15的活性，miR-522防止GC中的铁死亡。根据临床数据，ALOX15与胃癌中脂质ROS的产生密切相关。通过抑制ALOX15的活性和降低癌细胞中脂质ROS的积累，miR-522改善胃癌细胞的铁死亡。泛素特异性蛋白酶7（USP7）已被证明与外泌体中的miR-522相关，并通过去泛素化稳定异质核核糖核蛋白A1（hnRNPA1）。此外，通过刺激USP7/hnRNPA1轴，顺铂和紫杉醇鼓励癌症相关成纤维细胞释放miR-522，并导致癌细胞中ALOX15抑制和进一步的脂质ROS减少；这也被确定与GC化疗抵抗有关。USP7在CAFs中增加，进一步培养对铁死亡的抵抗。这种酶通过hnRNPA1控制miR-522的产生。恢复癌细胞中的铁死亡可能有助于破坏USP7/hnRNPA1通路并克服化疗抵抗。

叶酸修饰的携带铁死亡诱导剂erastin folate（FA）‐vectorized exosomes loaded with Erastin (Erastin@FA-Exo) 已被用于靶向三阴性乳腺癌细胞。这些修饰的外泌体提高癌细胞对erastin的吸收，从而产生更多ROS、GSH耗竭和铁死亡。这种方法增加癌细胞死亡和铁死亡诱导剂的递送效率。

外泌体控制铁死亡的确切过程是复杂且条件特异性的；一方面，一些研究表明，一些肿瘤细胞产生外泌体，携带铁以降低细胞内铁水平。一个这样的例子是外泌体富集的铁蛋白，一种储存铁的蛋白质。然而，关于外泌体铁蛋白在铁死亡中的参与存在 conflicting 发现。通过减少游离铁的可用性（这是铁死亡中氧自由基和脂质过氧化产生所必需的），这种方法可能能够抑制铁死亡并提高癌细胞存活。癌细胞避免细胞死亡的一个重要方式是通过外泌体铁蛋白促进的铁死亡减少。铁蛋白丰富的外泌体在体外癌细胞中上调。然而，相反，在体外特定情况下，外泌体铁蛋白已被证明促进铁死亡。这些差异可能是由于外泌体及其含铁蛋白的内容物因细胞类型及其生理状态而异。

肿瘤来源的外泌体通过传递影响癌症进展和通过铁死亡重编程癌症和基质细胞代谢的功能分子，在调节TME中起关键作用。它们可能有助于肿瘤重编程、免疫抑制和 pre-metastatic niches 的创建，强调外泌体介导的铁死亡作为癌症治疗和有前途的治疗策略的目标。肿瘤来源的外泌体以各种方式影响癌细胞和周围基质细胞中的铁死亡。例如，肿瘤细胞来源的exo-GOT1已被证明通过激活Nrf2/HO-1轴抑制胰腺癌细胞铁死亡，导致肿瘤进展。同时，胶质母细胞瘤（GBM）来源的外泌体（GDEs）已显示通过NRF2/GPX4通路诱导树突状细胞铁死亡，通过减轻免疫系统的重要部分导致GBM周围的免疫抑制微环境。减轻由外泌体介导的铁死亡调节诱导的癌症化疗抵抗可能是由于抑制外泌体蛋白，包括SNAREs，或使用Rab GTPase抑制剂。

将铁死亡诱导剂与外泌体抑制剂结合已成为癌症治疗领域的另一种新兴方法。例如，称为HACA-Fe@GW4869（HGF NPs）的纳米颗粒由铁死亡诱导剂和外泌体抑制剂的组合组成，在多发性骨髓瘤中下调程序性死亡配体1（PD-L1）（一种降低T细胞活性的蛋白质），并促进IFN-γ合成。一种不同的策略是直接靶向外泌体分泌通路。在癌细胞中，阻断Prominin-2（PROM2）（一种驱动外泌体铁蛋白释放的蛋白质），可能恢复铁死亡敏感性。热休克因子1（HSF1）控制PROM2表达，表明HSF1抑制剂可能阻碍PROM2作用并使肿瘤对产生铁死亡的药物敏感。这种策略对于克服不同恶性肿瘤的化疗抵抗看起来有希望。

外泌体也显示出作为癌症诊断和预后指标的前景。早期癌症诊断的指标可能包括外泌体脂质含量和铁死亡标志物的变化。对于液体活检，外泌体中修饰的铁死亡指标与前列腺癌（PC）和肝细胞癌（HCC）相关，提供了有价值的工具。不良预后与由具有KRAS-G12D突变的铁死亡性胰腺导管腺癌（PDAC）细胞产生的外泌体有关。这些外泌体诱导肿瘤相关巨噬细胞极化为M2表型，促进免疫逃避和癌症扩散。找到这样的外泌体可能通过告知治疗计划和提供对铁死亡参与癌症医学的理解来影响治疗选择。

在癌症生物学中，外泌体要么促进要么防止铁死亡，确定外泌体如何控制癌细胞中的铁死亡可能导致新的治疗方法。虽然修饰的外泌体为定制药物递送提供了令人兴奋的可能性，但专注于外泌体通路以增加铁死亡可能克服化疗抵抗并提高当前癌症治疗的有效性。未来的癌症治疗可能受益于外泌体和铁死亡调节方法的结合。

lncRNA和外泌体lncRNA：其功能及与铁死亡的相关性

铁死亡已被证明受ncRNAs和/或外泌体ncRNAs调控。

lncRNA和铁死亡中的铁代谢

细胞中的铁积累参与Fenton样反应，产生氧物种如H₂O₂并导致细胞死亡。通过ncRNAs影响控制细胞内铁代谢的靶点可以改变铁水平，并且通过铁积累和铁死亡出现进一步机制。例如，lncRNA PVT1介导的miR-214抑制导致TfR1增加，介导进一步铁摄入和铁死亡。lncRNAs已被证明通过改变不稳定铁池（LIP）和通过调节TfR1表达用于脂质过氧化的反应性铁的可用性直接调节铁死亡启动。STEAP3-AS1调节的金属还原酶STEAP3活性进一步影响铁转运蛋白（FPN-1），从而影响铁驱动的铁死亡。URB1-AS1和MAFG-AS1已被证明通过影响细胞内铁回收或输出、调节铁代谢以及 either 诱导或抑制铁死亡来参与调节铁死亡。

lncRNA和铁死亡中的脂质代谢

铁死亡关键取决于膜掺入PUFAs中的脂质过氧化。LncRNAs已被证明是脂质代谢和水平的关键调节因子。LncRNA ZFAS1控制ACSL4，一种改善PUFA掺入膜磷脂的酶，提高细胞对铁死亡的敏感性。LncRNAs如NEAT1和H19已显示通过 diverse miRNA介导的通路控制ACSL4，影响癌症和缺血再灌注损伤中的铁死亡。类似地，lncRNAs控制酶ALOX15，它催化脂质氢过氧化物的合成，是基本的铁死亡介质。通过调节这些脂质代谢酶的产生，lncRNAs微调脂质过氧化过程，决定细胞是否经历铁死亡。

lncRNA和铁死亡中的谷胱甘肽代谢

SLC7A11，SxC-胱氨酸/谷氨酸逆向转运体的一部分，它输入胱氨酸用于GSH生产，已被证明受lncRNAs调控。例如，lncRNA OIP5-AS1 sponge miR-128-3p以通过维持GSH水平和防止铁死亡来控制SLC7A11。另一方面，lncRNA SLC7A11-AS1减少SLC7A11表达；因此，它促进睾丸癌中的铁死亡并加重如男性不育的疾病。此外，已显示轮状病毒诱导的SLC7A11-AS1通过靶向SLC7A11诱导铁死亡促进病毒感染。

外泌体lncRNA和铁死亡

外泌体lncRNAs已逐渐被确定为铁死亡中的关键控制器，这是一种以铁依赖性脂质过氧化为特征的受控细胞死亡。它们在不同临床疾病中的功能强调了这些分子如何影响细胞命运和疾病发展。外泌体lncRNAs在改变癌症化疗敏感性中至关重要。促进铁死亡有助于外泌体lncRNA DACT3-AS1，由CAFs产生，提高胃癌细胞对奥沙利铂的敏感性。DACT3-AS1下调miR-181a-5p，一种与细胞应激反应和铁死亡控制有关的去乙酰化酶，使SIRT1正常化。抑制miR-181a-5p增强SIRT1表达，导致加速铁死亡、减少细胞增殖和更有效的化疗。这一结果为利用外泌体lncRNA调控克服胃癌化疗抵抗开辟了潜在途径。铁死亡也可以被人尿源干细胞（USCs）获得的exo-TUG1抑制。TUG1通过与丝氨酸/精氨酸丰富剪接因子1（SRSF1）相互作用稳定ACSL4，保护肾细胞免受铁死亡。这些结果表明exo-lncRNAs在 either 促进或抑制铁死亡中的双重作用。

Either lncRNAs或exo-lncRNAs已参与通过调节如铁、脂质和谷胱甘肽代谢的通路来调节铁死亡。lncRNAs在如癌症、神经疾病、心血管疾病和