青藤碱通过激活Nrf2/ARE通路调控帕金森病氧化应激与神经炎症的机制研究

本研究针对帕金森病(PD)疾病修饰治疗的迫切需求，由国内研究团队开展青藤碱(Sinomenine)通过Nrf2/ARE通路调控PD的机制探索。结果表明：青藤碱通过促进Nrf2核转位、增强抗氧化酶表达（GCLC/GCLM/NQO1/HO-1），显著改善6-OHDA模型的行为缺陷，降低MDA和炎症因子(TNF-α/IL-1β)水平，维持多巴胺能神经元功能。该研究为PD的疾病修饰治疗提供了潜在候选药物。

　　

在帕金森病(Parkinson’s disease, PD)疾病修饰治疗需求迫切的背景下，研究人员采用6-羟基多巴胺(6-OHDA)诱导的PD细胞模型（SH-SY5Y人神经母细胞瘤系）和大鼠模型展开探索。通过流式细胞术检测细胞凋亡、CCK-8法分析细胞活力，发现青藤碱(Sinomenine)显著抑制神经元凋亡并提升细胞存活率。Western blotting结果显示该化合物上调核因子E2相关因子2(Nrf2)及其下游抗氧化蛋白（包括谷氨酸半胱氨酸连接酶催化亚基GCLC、调节亚基GCLM、醌氧化还原酶NQO1和血红素加氧酶1(HO-1)）的表达，同时荧光染料检测证实活性氧(ROS)水平明显下降。

值得注意的是，当使用shRNA技术沉默Nrf2后，青藤碱的抗凋亡保护作用完全消失，证明其效果依赖于Nrf2通路激活。在动物实验中，青藤碱治疗显著改善PD大鼠的运动缺陷，降低纹状体中丙二醛(MDA)含量，提高酪氨酸羟化酶(TH)表达水平，并有效保护黑质致密部多巴胺能神经元数量。该化合物还显著抑制脑组织和血液中肿瘤坏死因子α(TNF-α)与白细胞介素1β(IL-1β)的释放，通过细胞骨架分析发现小胶质细胞形态恢复正常，神经炎症反应得到有效控制。

机制研究表明，青藤促进Nrf2蛋白向细胞核转位，分子对接实验显示其与Kelch样ECH关联蛋白1(Keap1)具有高结合亲和力。这些发现提示：青藤碱可能通过直接结合Keap1蛋白，解除其对Nrf2的抑制作用，进而激活抗氧化反应元件(ARE)调控的基因转录，最终发挥协同抗氧化物、抗炎和神经保护的多重效应，为PD的疾病修饰治疗提供了新型候选策略。