瑞典转甲状腺素蛋白淀粉样变性登记系统（SveATTR）六十年经验：遗传性ATTRv淀粉样变性的流行病学特征与治疗进展

本刊推荐：本文基于瑞典全国性ATTR淀粉样变性登记系统（SveATTR）1055例遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTRv）患者数据，首次全面揭示瑞典ATTRV30M变异人群以晚发型（79%）、混合表型（87%周围神经病变，37%心脏受累）为主的特征。研究证实肝脏移植（LTx）与疾病修正药物（TTR稳定剂/基因沉默剂）显著改善生存（HR 0.22-0.39），为罕见病精准治疗提供高级别循证依据。

　　

背景

遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTRv）于1960年代在瑞典首次被描述，其病理机制源于错误折叠的转甲状腺素蛋白（TTR）形成淀粉样纤维沉积，引发多系统损害。该病分为野生型（ATTRwt）和变异型（ATTRv），其中ATTRv作为常染色体显性遗传病，与TTR基因变异密切相关，V30M（p.V50M）和V122I（p.V142I）是最常见的致病变异。瑞典北部地区存在明显的患者聚集现象，但全国范围内的流行病学特征和长期预后数据长期缺失。

研究方法

瑞典转甲状腺素蛋白淀粉样变性登记系统（SveATTR）是首个基于全国范围、纵向采集的Web登记平台，面向TTR变异携带者及ATTR淀粉样变性患者开放。该登记系统整合了自1960年代起于于默奥大学医院收集的历史数据，以及2020年后直接录入的实时临床数据。登记内容涵盖基础人口学信息、临床表现、随访监测指标以及疾病修正治疗（DMT）数据。本研究纳入截至2022年12月登记的所有ATTRv患者数据，采用Kaplan-Meier生存分析和Cox回归模型评估自然史生存及治疗干预对预后的影响。

研究结果

在纳入的1055例ATTRv患者中，65%为男性，95%携带V30M变异。发病中位年龄为64岁，79%属于晚发型（≥50岁）。临床表现方面，87%的患者以周围多发性神经病变为首发症状，10%表现为心脏症状，8%存在视觉障碍，6%出现胃肠道症状。非V30M变异患者共45例，涉及14种不同变异类型。

心脏受累评估显示，37%的患者存在室间隔肥厚（＞12mm），75%的^99mTc-DPD核素扫描呈阳性（Perugini评分1-3级）。12%的患者接受了起搏器植入，其中85%因症状性心律失常植入。

治疗干预方面，159例（15%）患者接受了肝脏移植（LTx），中位移植时间为发病后4.5年。233例（22%）接受了疾病修正药物治疗，主要包括TTR稳定剂（替法米定tafamidis、二氟尼柳diflunisal）和基因沉默剂（帕蒂西兰patisiran、伊诺特森inotersen）。药物治疗中位起始时间为诊断后0.7年。

生存分析显示，全队列中位生存期为11.6年（从发病计算）。多因素Cox回归证实晚发型发病（HR 1.09）、非V30M变异（HR 4.66）、无周围神经病变表现（HR 1.54）是独立危险因素。肝脏移植患者死亡风险降低61%（HR 0.39），药物治疗患者风险降低78%（HR 0.22）。值得注意的是，50例未治疗患者生存期超过20年，提示疾病自然史存在显著异质性。

讨论

本研究首次通过全国性登记系统揭示瑞典ATTRv人群的典型特征：以V30M变异为主导、晚发型为主、混合表型（神经与心脏并存）的临床表现模式。58%的患者显示A型淀粉样纤维（含全长和片段化TTR），这与晚发性和心脏受累风险相关。

治疗进展标志着疾病管理模式的转变：肝脏移植作为历史悠久的干预手段，主要适用于早发型患者；而药物治疗的兴起（特别是2011年后）显著扩大了治疗覆盖面。不同诊断时期患者的生存差异（1960-1989 vs 1990-2010 vs 2011-2022）既反映了治疗进步，也体现了诊断技术的演进（包括DNA测序、脂肪穿刺活检、核素扫描的应用）。

值得关注的是，无周围神经病变起症和非V30M变异亚组预后较差，提示需要更积极的筛查和个体化治疗策略。登记系统数据显示男性患者占比显著高于女性（65%），可能与心肌病变的性别倾向性及母系遗传 anticipation 现象相关。

局限与展望

研究的局限性主要源于历史数据的缺失，特别是淀粉样纤维分型、合并症及详细随访指标的完整性不足。未来需通过多中心协作完善数据采集，重点加强药物治疗效果评估、心脏受累自然史研究以及罕见变异型的特征分析。

结论

SveATTR登记系统为罕见病研究提供了高质量真实世界证据平台。瑞典ATTRv人群特征验证了地域特异性临床表现的存在，而治疗干预的生存获益明确了疾病修正治疗的价值。未来需重点关注高风险亚群的早期识别、治疗策略优化以及长期疗效监测，进一步提升患者预后。