机械拉伸诱导MMP2与COL17A1层间协调加剧皮肤再生耗竭

本文推荐一篇关于皮肤再生机制的重要研究，该研究通过建立小鼠头皮机械拉伸模型，揭示长期组织扩张（LTE）导致再生耗竭（RE）的机理。研究发现机械应力诱导真皮中MMP2积累，介导细胞外基质（ECM）从沉积转向降解，破坏基底膜完整性并触发COL17A1蛋白水解。通过基因过表达或蛋白酶抑制剂Marimastat恢复COL17A1可缓解再生耗竭，为皮肤扩张疗法提供了新的治疗策略。

　　

2.1 长期组织扩张导致表皮再生能力耗竭

研究团队建立了一种基于小鼠头皮的机械拉伸模型，模拟临床长期皮肤扩张。通过每4天注射生理盐水进行渐进式机械拉伸，观察皮肤再生动态。研究发现，长期皮肤扩张逐渐驱动毛囊间表皮干细胞（IFESCs）进入不可逆的再生耗竭状态，表现为增殖、分化、粘附和活性受损。扩张指数曲线显示，在扩张后32天（DPE 32）之前，实验扩张曲线与理论预测紧密吻合，表明再生能力与机械扩张保持同步。然而，超过DPE 32后，扩张曲线趋于平稳并偏离理论轨迹，标志着扩张体积与实际皮肤表面积增大之间的脱钩，即再生耗竭（RE）的开始。

组织学分析显示，早期阶段（DPE 0-12）表皮厚度和细胞密度迅速增加，反映成功的组织形成。 prolonged treatment（DPE 12-32）期间，厚度和细胞密度趋于稳定，表明基底干细胞更新和分化 barely 跟上表面积增长。晚期（DPE 36），厚度和细胞密度显著下降，与扩张指数下降一致，表明再生能力减弱。

基底干细胞在皮肤自我更新中起关键作用。研究发现，在DPE36时，增殖（KI67⁺）和分化（KRT14⁺/KRT10⁺ 和 KRT14^?/KRT10⁺）显著下降，而基底细胞池（KRT14⁺%/KRT10^?）保持稳定，表明增殖和分化能力减弱，但不影响IFESCs的干细胞数量。此外，基底层中KRT10⁺细胞增加，这是老年小鼠皮肤的表型特征。机械敏感因子YAP1的核定位（激活）在DPE8达到峰值，但在DPE36逐渐下降。

通过Krt14-creER; Rosa26-mTmG小鼠进行单细胞克隆追踪，评估干细胞动态。在早期和中期，基底克隆相比稳态对照皮肤扩大近四倍。相比之下，晚期克隆大小和频率显著下降，表明LTE逐渐损害基底细胞形成大克隆的能力并限制标记分布。离体伤口愈合实验显示角质形成细胞向外生长受损。体外自我更新实验进一步证实，重复扩张后克隆形成能力和细胞粘附减弱。

此外，IFE基底干细胞横截面积测量显示晚期细胞大小显著增加，而早期和中期细胞面积相对稳定。这些发现表明，IFESCs主要通过增加增殖适应早期和中期阶段，而晚期细胞通过细胞增大补偿。

进一步评估RE是由累积扩张持续时间还是应变幅度驱动，比较了两种方案（每2天 vs 每4天注射）。加速方案导致更频繁的组织破裂和较低保存率，可能由于适应时间不足和应力分布不均引起局部坏死。虽然较短持续时间扩张显示 slightly 较轻的耗竭表型，但关键指标如增殖、分化、机械敏感反应和衰老相关表型与较长扩张（DPE36/18）相比已经开始下降。这些结果表明RE受持续时间和机械加载速率影响，强调在临床环境中平衡机械输入与生物适应性的需求。

总之，虽然上皮细胞在连续机械扩张过程中表型适应以维持稳态，但其再生能力逐渐受损，最终无法满足生长需求。这导致增殖受损、分化 disrupted、细胞扁平化和干细胞活性减弱——长期扩张引起的再生耗竭（RE）的标志。

2.2 LTE触发毛囊间表皮基底细胞增殖、分化和干性丧失

为了阐明LTE如何影响IFESCs，分析了短期（8天）和长期（36天）皮肤扩张以及非扩张对照（49天龄 postnatal 小鼠）分离皮肤细胞的单细胞RNA转录组学。质量控制后，获得27个不同簇的61687个细胞的基因表达谱。

与先前发现一致，鉴定出拉伸皮肤中毛囊间表皮产生独特的“IFE_Stretch”亚群。该簇特征为基底（Krt14, Itga6, Itgb1）、高增殖（Krt6a, Krt6b, Krt16）和炎症标志物（S100a8, S100a9）表达升高。通过scVelo的谱系轨迹分析显示 dominant 上皮轨迹，从基底干细胞（IFE B）进展到棘层（IFE SB I）和颗粒细胞（IFE SB II和III）。IFE_Stretch细胞作为IFE_B和IFE_SB II之间的中间过渡群体，在拉伸样本中特别富集。然而，这种过渡在DPE36受损，反映为减少的RNA velocity vectors，表明 prolonged expansion 后分化潜力减弱。

为了检查LTE如何影响细胞增殖，推断增殖细胞（PCs）的细胞周期状态。在DPE36，PCs表现减少的G2/M和S期评分以及减弱的检查点信号。异质性分析进一步将PCs细分为四种IFE_basal亚型（PC_ IFEB 1-4）、一种IFE_stretch、三种HF相关（PC_uHF B, PC_OB, PC_HG）和一种免疫亚群。分析表明，IFE和HF，但不是成纤维细胞，贡献于原位皮肤增殖。其中，PC_IFEB_4，特征为高表达Thbs2, Pcna, Epgn——与核功能和DNA复制相关的基因——在DPE36组显著减少，表明DNA复制受损和细胞周期进展延迟。

接下来，DPE36和DPE8之间基底IFE细胞（IFE_B）的差异表达分析显示，Krt6a（伤口愈合标志基因）和S100a4（上皮间质转化，EMT标志基因）在DPE36上调，同时Trp63（上皮干性标志基因）、Epcam（上皮细胞粘附分子）和Cdh4（钙依赖性细胞粘附基因）在晚期下调。此外，编码半胱氨酸内肽酶抑制剂的基因（Stfa3, Cstdc5）广泛上调，而角质形成细胞重要的淋巴细胞招募趋化因子Ccl27a显著抑制。

为了捕捉全局通路变化，使用AUCell方法（irGSEA包）进行GSEA。在晚期（DPE36），缺氧、凋亡、EMT和血管生成通路富集。同时，细胞粘附相关通路——ECM-受体相互作用、焦点粘附、紧密连接、间隙连接和粘附连接——一致下调。相比之下，糖酵解和DNA修复通路主要在早期（DPE8）激活。进一步使用来自老化表皮、伤口反应和干性的定制基因集比较分析显示，LTE上的基底干细胞表现出老化、伤口反应以及受损干性的基因表达特征。使用CellChat推断细胞间通信分析显示，成纤维细胞衍生的基底膜成分——包括胶原IV（Col4）、胶原VI（Col6）和各种层粘连蛋白异构体——一致与基底IFE机械敏感受体如整合素（例如，Itga2/Itgb1）和CD44在不同扩张阶段相互作用。值得注意的是，随着扩张进展，从IFE B到成纤维细胞的层粘连蛋白-整合素信号变得更加突出，表明 reciprocal 生态位通信的转变。

2.3 LTE后毛发周期反应延迟

哺乳动物HFs在各种条件下在皮肤再生中起关键作用，并 housed 在皮肤 specialized 生态位中。对于长期拉伸条件，鉴定出对应于外根鞘（ORS）细胞的亚群， specifically 存在于DPE36样本中。该亚群表现 high 表达生长期HF标志基因，包括Gja1, Krt17, Barx2,和Krt6a。还观察到uHF SB II群体比例增加，标记为Cst6, Defb6,和Klk10高表达，同时外 bulge（OB）细胞减少。进一步DEG分析显示典型休止期bulge标志物如Cd34在OB下调。

同时对照皮肤样本的形态学检查确认HFs已进入完全发育的生长期，显示典型生长期HF结构，而DPE36收集的HFs仍处于休止期。IF分析显示长期扩张bulge毛囊干细胞（HFSCs）中异位Krt10表达缺失，同时确认上毛囊（uHF）、毛胚（HG）和皮脂腺（SGs）中存在增殖细胞。还发现SGs随连续拉伸逐渐扩大。总之，初步确认机械拉伸延迟HF形态发生和后续毛发周期，同时导致SGs扩大。

2.4 LTE将胶原转换转向降解并促进真皮中MMP2积累

干细胞命运决定受内在因素和周围生态位微环境调控。表皮之下，真皮容纳间充质细胞，通过ECM转换和重塑或分泌生长因子调节干细胞行为。为了进一步理解LTE影响IFESC生态位，接下来关注真皮改变。

组织学分析显示 minimal 真皮增殖和真皮厚度逐渐减少，未能匹配表皮生长速率。成纤维细胞的GSEA显示拉伸诱导通路激活，包括EMT、ECM-受体相互作用和焦点粘附，而细胞粘附分子（CAMs）、粘附连接和G2/M检查点签名在DPE36抑制。此外，代谢通路，包括血管生成、凝血、氧化磷酸化和糖酵解/糖异生，在DPE36上调。DNA修复反应在DPE8显著触发，表明快速染色质机械反应。定制基因集分析进一步证明YAP激活和伤口愈合在DPE36显著富集，而真皮老化相关签名保持不变，表明LTE不激活老化相关程序。DPE36进一步GO富集显示ECM重塑、伤口愈合、细胞运动、TGF-β信号和整合素结合过程上调，而下调术语主要与转录抑制相关。

ECM转换的动态平衡依赖于胶原合成和降解之间的平衡。首先评估成纤维细胞异质性，鉴定五种具有独特分子签名的不同亚群：Col1a1^high, Cxcl12^high, Trps1^high, Krt15^high,和Cd55^high。值得注意的是，Col1a1^high成纤维细胞子集，对ECM组织关键，显示比例逐渐下降 by DPE36，表明损害真皮结构完整性和支持。接下来，比较DPE36和DPE8之间成纤维细胞的DEGs，观察到ECM降解蛋白酶-Mmp2和Adamts2-上调，而大多数其他蛋白酶保持不变。一致地，ECM disassembly 通路在晚期 specifically 富集，突出 active 胶原降解。相比之下，平滑肌细胞（SMCs），通常 contractile 肌成纤维细胞贡献胶原合成，在DPE36不像DPE8那样增加，表明受损成纤维细胞到肌成纤维细胞转变和减少ECM合成。总之，这些结果表明 prolonged 机械扩张通过 favor 降解 over 合成破坏胶原转换稳态， thereby 削弱真皮ECM结构和机械完整性以及表皮干细胞支持。

为了进一步探索ECM调控，检查了几个关键转录本。纤维化相关基因如Col8a1、Lgr5（硬皮病相关）上调，同时Ccn5（抗纤维化）、Loxl（胶原交联）、Eln（弹性纤维合成）和Cdkn1c（增殖抑制剂）上调；而真皮再生相关基因Trps1下调。

为了研究ECM结构变化，进行 picrosirius red 染色结合机器学习-based 算法定量评估ECM纤维超微结构。UMAP分析显示，在早期到中期扩张期间，胶原纤维变得更长、更厚、更沿拉伸轴对齐——类似伤口诱导纤维化——表明增加ECM沉积。 By DPE36，然而，纤维出现更稀疏、更短和 disorganized，具有升高COL3/COL1比率，类似老化相关ECM降解中观察到的碎片模式。为了量化这些转变，开发了ECM转换评分反映胶原沉积和降解之间的平衡。平均评分为：年轻对照（0.0259）；早期扩张（0.1354）；中期扩张（0.5945）；晚期扩张（-0.09515）；拉伸诱导纤维化（0.8814）；和老化诱导降解（-0.0451）。这些发现表明在 prolonged expansion 下从ECM积累到降解的时间转变，伴随改变真皮机械性能。一致地，AFM测量显示真皮刚度在中期ECM沉积期间达到峰值但在晚期显著下降，确认机械软化真皮 under LTE。

IF分析证实这些发现：MMP2蛋白在皮肤扩张期间逐渐积累，伴随COL1A1和COL3A1降解，和α-SMA⁺细胞比例下降。MMP2与基底膜蛋白ITGB4共定位表明其参与真皮-表皮连接处胶原降解。相比之下，MMP9——与MMP9同源的明胶酶——在 prolonged expansion 下不积累在ECM中，表明其在这些扩张条件下 minimal 参与ECM重塑。此外，核YAP激活在PDGFRα⁺成纤维细胞中观察到但不在F4/80⁺巨噬细胞中。成纤维细胞向外生长和增殖能力也在DPE36显著受损。

这些结果表明 under LTE，持续MMP2激活导致失调ECM转换特征为 excessive 胶原降解、减少真皮刚度和受损生态位支持。这些微环境变化与RE表型和DPE36表皮中缺陷IFESC机械转导一致。

2.5 LTE诱导再生耗竭触发不可逆基底膜破坏和半桥粒耗竭

DPE36转录分析显示细胞粘附相关基因 substantial 变化，晚期扩张阶段上皮-间质转化（EMT）相关基因显著富集。早期EMT现在特征为上皮特质 dampening，包括受损细胞-细胞连接、顶端-基底极性丧失和侵入性BM接触。这些观察激发更深入调查 prolonged expansion 期间表皮粘附中发生的超微结构变化，使用透射电子显微镜（TEM）。

TEM分析显示基底细胞之间渐进加宽的细胞间空间，伴随改变基底干细胞极性、破坏紧密连接、结构完整 desmosomes 和 filopodia-like 粘附连接结构出现。 By DPE36，HD宽度和密度显著减少，而BM微分层变得显著更频繁，伴随 disorganized filopodia 失去与邻近上皮细胞接触。

鉴于DPE18来自2天间隔扩张协议的样本保持相对完整机械响应性和再生功能，接下来寻求确定哪些超微结构改变最直接贡献RE发作。首先观察到DPE10和DPE18之间类似增加细胞间间距和减少HD密度，而HD宽度相对稳定，和BM微分层显示 only 轻度增加。相比之下，4天协议显示HD宽度进一步减少，具有 substantially 更高BM分层频率。

这些发现表明渐进BM微分层 triggered by HD丢失是损害表皮完整性和触发RE的中心事件。为了进一步阐明这些结构变化背后的分子基础，分析了关键粘附相关蛋白的表达，包括HD成分（COL17A1, ITGA6, ITGB4,和PLECTIN-1）和紧密连接（ZO-1）。其中，COL17A1表达紧密镜像LTE期间再生潜力趋势。此外，非半桥粒COL17A1表达在基底角质形成细胞的顶端外侧区域增加。其他HD成分显示 distinct 表达模式：ITGA6随时间逐渐增加；ITGB4水平 specifically 在DPE36下降；和PLECTIN-1水平在拉伸后立即下降。在紧密连接蛋白中，ZO-1表达在扩张早期和中期升高但在DPE36下降，进一步反映受损上皮屏障完整性。

2.6 尽管拉伸移除，表皮再生不可逆丧失

为了评估LTE诱导RE是否代表可逆适应或持久损伤，在36天扩张后进行放气实验。皮肤在放气后8天（Defl）收获并与维持 under 持续拉伸（Sus）样本比较。组织学分析显示，虽然真皮厚度在Defl组恢复，但 neither 表皮厚度 nor 基底细胞密度显示显著恢复。IF staining 显示基底细胞增殖（Ki67⁺%）、分化（KRT10⁺层厚度）、分化细胞比例（KRT14⁺KRT10⁺%）和核YAP定位持续减少，表明尽管拉伸释放，持续丧失机械转导活性和功能耗竭表皮状态。一致地，基底角质形成细胞的克隆生长和细胞粘附能力在放气后无法恢复。

TEM检查显示部分结构恢复，具有 narrowed 细胞间空间和减弱BM微分层。然而，HD密度保持低和HD宽度 only 适度恢复。MMP2表达，先前在拉伸下上调，在放气后下降，表明其作为BM重塑张力敏感效应器的作用。

总之，这些发现证明LTE诱导不可逆再生耗竭状态，标记为再生能力持续耗竭。

2.7 表皮过表达Col17a1挽救LTE-RE

基底角质形成细胞通过HDs与BM稳定附着对维持皮肤完整性至关重要。COL17A1，BM的主要成分和毛囊间表皮（IFE）基底干性关键标志，在增强表皮干细胞自我更新能力中起 pivotal 作用。为了探索其功能影响，开发了Krt14-creERT2; Rosa26-CAG-LSL-Col17a1小鼠， enabling 靶向过表达（OE）Col17a1在表皮干细胞中。

Col17a1 OE不改变表皮稳态当与其野生型（WT）同窝仔比较。然而，在DPE36，Col17a1 OE显著挽救几种RE相关表型，包括减少增殖、受损分化、受损干性和减弱紧密连接，所有LTE特征。然而，在DPE20，当COL17A1表达自然高响应拉伸，Col17a1 OE无额外影响。一致地，Col17a1 OE小鼠超微结构分析显示更长和更密HDs、减少微分层和更完整BM完整性和表皮粘附在晚期，而中期当COL17A1水平保持生理升高无显著差异 observed。Col17a1 OE不影响真皮ECM转换速率。此外，扩张角质形成细胞在Col17a1 OE小鼠表现增强克隆形成潜力，形成显著更大克隆和更多克隆比对照小鼠。这表明COL17A1在预防LTE期间RE关键并代表改善皮肤扩张的潜在靶点。

虽然Col17a1 mRNA水平在DPE8和DPE36之间显示 only 微小变化，其蛋白表达水平在DPE36显著减少。Col17a1 mRNA和蛋白水平之间的差异表明潜在转录后调控，可能通过COL17A1蛋白水解降解。有趣的是，进一步调查COL17A1蛋白水解机制显示IFEB themselves 不分泌任何蛋白酶能够介导COL17A1转录后降解。这突出需要探索负责COL17A1降解的替代机制。

2.8 MMP2介导真皮胶原降解和COL17A1蛋白水解体外

值得注意的是，MMP的胶原溶解活性不仅 serve 抗纤维化作用在真皮但也施加蛋白水解效应在邻近组织，包括BM和细胞间连接。为了理解机械应力下RE响应，这种真皮分泌蛋白酶对表皮功能和COL17A1蛋白水解的潜在影响值得密切关注。首先，MMP2 OE在HFFs验证MMP2蛋白对COL1和COL3的蛋白水解效应，具有相对较小影响成纤维细胞增殖。第二，用重组人（rh）MMP2和MMP9蛋白（用作阳性对照）处理原代HFKs显示 both 180-kD COL17A1和其脱落120 kD胞外域易受MMP2蛋白水解体外，提供其直接相互作用证据。此外，全层人皮肤等效模型通过合并HFKs与 either MMP2 OE或空载体HFF胶原凝胶在真皮层设计。重建表皮在MMP2 OE组更薄，显示受损分层和减少COL17A1蛋白水平在重建角质形成细胞和成纤维细胞层之间界面，相比空载体组。这些表明真皮MMP2上调可能导致COL17A1降解和组织萎缩在表皮。此外，总之，这些结果表明活性MMP2降解可能是LTE期间观察到的RE表型的原因。

2.9 Marimastat恢复真皮结构并挽救LTE-RE体内

鉴于多种蛋白酶抑制剂已开发预防COL17A1蛋白水解，进行体外药物筛选使用 both HFKs和鼠角质形成细胞（MKs）识别潜在治疗剂能够挽救LTE-RE。最初筛选59种蛋白酶抑制剂靶向MMPs、丝氨酸蛋白酶和中性粒细胞弹性蛋白酶（见表S3，支持信息）。从此屏幕，10种候选选择用于二次评估基于其能力预防COL17A1降解在蛋白质合成抑制剂放线菌酮（CHX）存在下。在 both 人鼠角质形成细胞中，marimastat——胶原-based 肽模拟物和MMP竞争性结合抑制剂——最有效稳定COL17A1蛋白和防止其降解体外，不影响其转录水平。

皮内（ID）注射100 μg mL^?1 marimastat或DMSO每 other 天从DPE20到DPE36在扩张模型评估体内保护效应。由于Marimastat通过竞争性抑制而非抑制蛋白酶合成作用，轻微上调MMP2表达 observed； nevertheless，真皮胶原降解显著减少，和ECM转换评分转向胶原沉积。在表皮水平，IF分析显示增强基底细胞增殖、恢复分化和保留COL17A1表达 following Marimastat治疗。超微结构分析进一步显示BM破坏逆转， evidenced by 增加HD宽度和密度，伴随减少微分层。胶原纤维结构恢复也确认。治疗后，上皮完整性 supported by 升高ITGB4和ZO-1表达。功能上，克隆形成实验显示改善IFESCs克隆形成能力体外 after LTE following marimastat给药。

总之，这些发现突出Marimastat作为有前途治疗剂能够保存真皮微环境、恢复COL17A1水平和保护上皮BM完整性，这对维持干细胞功能和延迟RE after LTE关键。

2.10 人COL17A1蛋白水平作为皮肤扩张疗法中再生潜力指标

在临床实践中，解剖供体部位选择和皮肤扩张疗法持续时间 vary 显著取决于术前诊断和手术要求，这使 prolonged expansion 上再生能力系统评估复杂化。在这项研究中，分析了配对皮肤样本——扩张（Exp）和附近非扩张（Nby）——来自五名接受皮肤扩张程序患者具有不同人口统计学（年龄、性别）和扩张持续时间。

尽管这些变异性，克隆分析显示一般趋势向减少克隆形成能力和IFESCs粘附离体在扩张皮肤相比匹配对照。COL17A1蛋白表达表现个体间变异性；然而，较低COL17A1水平样本频繁关联减少增殖和干性标志物，表明COL17A1表达和再生能力之间可能链接。超微结构评估显示跨病例可变程度HD缩短。原位杂交检测MMP2转录积累在扩张区域真皮，与小鼠模型中观察到的机械敏感表达模式一致。此外，减少COL17A1水平样本也表现更短纤维长度和增加胶原孔隙率，指示增加胶原降解和碎片。

虽然人样本数量保持有限，这些发现表明COL17A1可能 serve 作为 both 表皮再生状态和真皮胶原重塑 under 机械应力潜在标志。其减少可能反映机械过载早期迹象和即将发生RE；然而，需要更大患者队列和功能验证进一步研究确定其临床相关性和效用指导扩张协议。

总之，我们的发现识别 excessive 机械应力和MMP2介导蛋白水解作为关键病理驱动破坏 both 真皮ECM完整性和基底上皮粘附， thereby 促进RE。重要的是，蛋白酶药理抑制使用 agents like Marimastat可能潜在保存COL17A1和真皮胶原，提供治疗途径维持组织再生 during prolonged 机械扩张。

3 讨论

哺乳动物组织有限再生能力，阻碍损伤或慢性应激后结构和功能完全恢复。理解RE机制对开发策略保存组织修复潜力 crucial。在这项研究中，使用小鼠头皮扩张模型具有细胞类型特异性分辨率和时间序列分析探索LTE诱导RE的机制基础。我们的发现揭示机械信号传播和破坏的新颖跨室通路，最终损害上皮干细胞功能和组织再生。

我们发现LTE触发非均匀响应跨皮肤室，主要由于细胞谱系和机械行为内在差异。随着LTE进展，MMP2在真皮成纤维细胞中渐进积累导致 excessive 降解ECM胶原纤维，减少基质刚度和干细胞生态位内力耗散能力。这些变化进一步 initiate COL17A1蛋白水解和损害BM完整性。这些结构和分子改变重塑IFESCs局部微环境，随后损害上皮细胞分裂、挤出和改变其形态。这些发现 underscore 皮肤室之间协调行动维持组织稳态的关键需求，因为此平衡中任何破坏可能负面影响组织再生和重塑。

重要的是，我们的超微结构分析识别BM和HDs降解作为链接真皮ECM重塑到表皮RE的中心事件。在皮肤中，I型HDs是多蛋白复合物锚定基底角质形成细胞到BM，包含整合素α6β4、跨膜胶原COL17A1（也称为BP180）、四跨膜蛋白CD151和细胞骨架连接蛋白plectin和BPAG1e（BP230）。其中，COL17A1 serve 作为结构桥通过跨越质膜——链接细胞内角蛋白中间丝到细胞外BM元素，包括层粘连蛋白332和IV型胶原。值得注意的是，COL17A1已显示机械敏感在离体模型，其表达 modulated by 机械拉伸，突出其潜在脆弱性 under 长期扩张。

结构上，COL17A1是II型跨膜胶原具有长胞外域包括16个非胶原（NC）域， notably 近膜NC16A区域，特别易受蛋白水解切割。这种固有脆弱性使COL17A1成为HD复合物最蛋白水解不稳定成分之一。

在我们的LTE模型，MMP2渐进积累在真皮-表皮连接处并贡献靶向降解COL17A1。作为明胶酶，MMP2切割 both I型和IV型胶原， thereby 破坏 both 真皮ECM和BM的结构完整性。这种双重底物特异性可能解释跨皮肤室协调结构失败。先前研究在果蝇和人皮肤疾病，如白癜风，类似牵连MMP2在ECM不稳定和上皮粘附丧失。此外，研究使用离体人皮肤等效模型也支持升高MMP2水平导致胶原