射血分数保留性心力衰竭小鼠模型中房颤及窦房结与房室结功能障碍的机制研究

本综述深入探讨了射血分数保留性心力衰竭（HFpEF）与心房颤动（AF）之间的复杂关联。研究通过高脂饮食联合L-NAME诱导的小鼠模型，首次系统揭示了HFpEF发展过程中自主神经失衡、心房过早收缩（PAC）和传导异常早于舒张功能障碍、AF和变时功能不全（chronotropic incompetence）出现的时序规律，为理解两种疾病相互依存机制提供了重要 preclinical 依据。

　　

引言

射血分数保留性心力衰竭（HFpEF）影响着约半数心力衰竭患者，其与心房颤动（AF）经常共存且具有相互关联的临床状况。HFpEF和AF的共现会导致不良结局，增加发病率和死亡率。尽管流行病学和临床研究报告在表征AF和HFpEF综合征方面取得了显著进展，但对病理生理机制的重要知识仍然缺失，这需要一种能够重现该综合征临床特征的动物模型。

材料与方法

研究使用雄性C57BL/6N小鼠，实验方案经挪威食品安全局批准。小鼠随机分为两组：对照组维持标准饮食，HFpEF组接受高脂饮食（HFD）和含0.5 g/L N^ω-硝基-L-精氨酸甲酯（L-NAME）的饮用水。通过遥测技术记录24小时心电图（ECG），分析自主神经失衡。记录24小时ECG后，小鼠接受异丙肾上腺素（isoprenaline）注射，进一步记录1小时ECG以评估变时功能不全、心房心律失常易感性和传导障碍。通过经颈动脉导管插入术评估舒张功能，并对心脏进行组织学分析。

结果

表型验证"两次打击"和心脏舒张功能障碍

HFpEF组小鼠体重和血压逐渐显著增加。饮食干预6周后，HFpEF组显示舒张末期压力显著升高，等容舒张时间（Tau）延长，心室硬度增加，而射血分数保持正常。这些数据揭示了干预6周后出现的舒张功能障碍，以及较早的肥胖和高血压迹象。心室重量反映的心脏肥厚和肺重量反映的充血均显著增加。左心室侧壁厚度增加、左心室心肌细胞大小增加和左心室纤维化也证实了HFpEF组的心室肥厚和重构。左心房（LA）和右心房（RA）大小增加，提示心房重构。

心房颤动易感性和心房收缩功能障碍

HFpEF组在饮食干预6周后显示AF发作次数和AF负荷（总持续时间）显著高于对照组。AF发作通常由心房过早收缩（PAC）引发，HFpEF组在干预3周时PAC数量已显著较高，6周时进一步增加。组织学评估显示心房大小、心房心肌细胞大小、纤维化和细胞凋亡增加，这些特征与心房收缩功能障碍和AF相关。

传导系统异常易感性和变时功能不全

HFpEF组在干预6周后显示对异丙肾上腺素的 chronotropic response 显著降低，chronotropic incompetence 与舒张功能障碍和AF同时发生。窦房结（SAN）功能受损表现为窦性停搏数量显著增加，房室结（AVN）功能受损表现为房室传导阻滞数量增加。这些传导异常在干预3周时已经出现。

自主神经系统交感神经和副交感神经功能

HFpEF组从干预3周开始显示静息期心率显著增高，心率变异性（HRV）参数如全部正常RR间期的标准差（SDNN）显著降低，提示副交感神经活动降低，交感神经驱动增强。自主神经失衡是HFpEF的常见特征，与心律失常和舒张功能障碍的发展相关。

讨论

本研究在小鼠HFpEF模型中时间依赖性地表征了与AF相关的HFpEF的若干临床特征。研究发现舒张功能障碍、变时功能不全和AF易感性在HFpEF早期（6周）同时发生，而这些关键特征之前（3周）出现了自主神经失衡、PAC易感性和传导异常。AF和舒张功能不全的同时发生提示两种障碍可能有相同的潜在驱动因素。PAC经常引发AF，其易感性较早出现，提示心房收缩功能障碍可能是舒张僵硬和AF之间的连接环节。传导异常如窦性停搏（SAN功能障碍）和房室传导阻滞与PAC同时出现，表明除心室僵硬外的其他应激因素可能导致SAN功能障碍和PAC，进而促进AF。自主神经失衡的早期出现提示其在驱动或并行介导AF和舒张功能障碍中的潜在作用。

结论

本研究揭示了小鼠HFpEF模型中AF发展与伴有AF的临床HFpEF之间的某些相似性。该模型可能有助于研究AF和HFpEF相互汇聚的机制、负担、异质性和多维性质，也可作为研究伴有AF的HFpEF早期表现和预防的基础。

作者贡献

Bernadin Ndongson-Dongmo和Finn Olav Levy设计研究；Bernadin Ndongson-Dongmo执行研究；Bernadin Ndongson-Dongmo、Reinhard Bauer和Finn Olav Levy分析数据；Bernadin Ndongson-Dongmo撰写稿件。所有作者修订并批准最终稿件，确保工作的准确性和完整性。

致谢

感谢奥斯陆大学、奥斯陆大学医院和耶拿大学医院。感谢Lise Román Moltzau提供额外的遥测发射器。感谢Kristin Nordskogen Smeby协助组织学分析。

利益冲突

无声明。