基于机制模型指导的Nipocalimab（抗FcRn单抗）在全身型重症肌无力（gMG）中的剂量优化与临床转化研究

本刊推荐：本文通过整合五项1期健康受试者及一项2期（Vivacity-MG）gMG患者研究数据，建立了Nipocalimab的PK/RO/IgG/MG-ADL机制模型，首次量化IgG降低与MG-ADL评分改善的线性关系（每降低10% IgG对应0.22分改善）。研究证实15 mg/kg Q2W（30 mg/kg负荷剂量后）为最优方案，可实现70%平均IgG降低目标，为3期临床试验（Vivacity-MG3）提供关键理论依据。

　　

1 引言

全身型重症肌无力（gMG）是一种慢性神经肌肉疾病，以波动性肌肉无力为特征，严重时可危及生命（肌无力危象）。其病理机制与血清自身抗体（包括抗乙酰胆碱受体（AChR）、抗肌肉特异性酪氨酸激酶（MuSK）和抗低密度脂蛋白受体相关蛋白4（LRP4）抗体）干扰神经肌肉接头信号传导相关。约85%患者为AChR抗体阳性，8%为MuSK阳性，1%–2%为LRP4阳性，剩余5%–6%为血清阴性。

传统治疗依赖乙酰胆碱酯酶抑制剂、免疫调节剂和免疫抑制剂，但存在安全性局限和疗效不足问题。新兴治疗策略聚焦于阻断新生儿Fc受体（FcRn）与IgG的相互作用。FcRn通过结合IgG的Fc段延长其半衰期，抑制此相互作用可加速IgG清除，包括致病性自身抗体。

Nipocalimab（Imaavy?）是一种全人源IgG1单克隆抗体，以高亲和力（K_d ≤ 31.7 pM, pH 6.0）结合人FcRn，阻断IgG回收通路，降低IgG水平。早期研究显示其能快速降低总IgG及抗AChR抗体，在gMG患者中表现出良好安全性和疗效趋势。2期研究Vivacity-MG证实，IgG降低程度与MG-ADL评分改善相关。

本研究旨在建立整合血清Nipocalimab浓度、FcRn受体占有率（RO）和总IgG数据的机制模型，表征IgG降低与MG-ADL改善的关系，并通过模型模拟指导3期临床剂量选择。

2 方法

2.1 研究设计

数据来自五项1期健康受试者研究和一项2期gMG患者研究（Vivacity-MG）。剂量范围从0.3 mg/kg单次给药至60 mg/kg每两周给药（Q2W），最长治疗8周。Vivacity-MG中评估了5 mg/kg每四周（Q4W）、30 mg/kg Q4W、60 mg/kg单次给药和60 mg/kg Q2W方案。

2.2 模型构建

采用目标介导处置模型描述血清Nipocalimab浓度和RO动态。模型结构包括中央室（V_c）、外周室（V_p）、线性清除（CL）和非线性FcRn介导清除。FcRn动态通过零级合成（k_syn）和一级降解（k_deg）描述，与Nipocalimab结合后形成复合物，经内化（k_int）消除。采用准稳态近似简化模型，估计稳态解离常数K_ss（= K_D + k_int/k_on）和最大FcRn结合分数FR_max。

IgG动态采用间接响应模型建模，其合成（k_{syn_IgG}）、降解（k_{deg_IgG}）和回收（k_{rec_IgG}）过程受游离FcRn比例调节。基线IgG（IgG₀）直接估计，回收速率常数表示为k_{deg_IgG}的比例函数（f = IgK/(1+IgK)）。

MG-ADL评分建模为基线值（MG-ADL₀）、安慰剂效应（ΔMG-ADL_P）和药物效应（ΔΔMG-ADL_Drug）之和。安慰剂效应包含初始快速下降和随时间线性下降两部分。药物效应与IgG相对基线变化百分比呈线性关系，并通过效应室模型量化延迟（半衰期1.67天）。模型考虑MG-ADL₀对安慰剂和药物效应的调节作用。

参数估计采用非线性混合效应模型，协变量影响通过全量化法则（体重）和统计检验纳入。模型验证依赖视觉预测检验（VPC）和拟合优度图。

2.3 模拟与剂量选择

基于最终模型模拟四种给药方案：15 mg/kg Q2W、30 mg/kg Q2W、30 mg/kg Q4W，以及30 mg/kg负荷剂量后15 mg/kg Q2W维持。虚拟人群（10,000人/方案）体重服从gMG患者分布（均值88.5 kg，范围45–188.2 kg），MG-ADL₀服从负二项分布（均值9.8，范围6–24）。目标选择为实现70%平均IgG降低的最低Q2W维持剂量，并评估负荷剂量对早期疗效的影响。

3 结果

3.1 模型拟合

模型成功描述了2206个血清浓度、1249个RO值和2695个IgG浓度数据。PK显示双指数下降，V_c为3.23 L（75 kg体重），CL为0.655 L/天。FcRn基线浓度为143 nM，FR_max为0.947，K_ss为6.05 μg/mL，k_int为62.4 天^?1。IgG基线在gMG患者中较低（11.4 vs 9.10 g/L，p<0.001），但模型参数在健康人和患者间相似。IgG最大降低达83.6%，半衰期从19.3天（完全回收）缩短至3.19天（无回收）。

MG-ADL模型显示，每10% IgG降低对应0.22点MG-ADL改善（MG-ADL₀=7时），更高基线评分者改善更显著（指数效应0.871）。安慰剂效应包含初始1.08点下降和每周0.0594点线性改善。

3.2 模拟与剂量推荐

15 mg/kg Q2W方案可实现平均70% IgG降低（波动范围65%–80%），对应MG-ADL改善1.94点。30 mg/kg Q2W仅带来额外6.8% IgG降低和0.17点MG-ADL改善，效益有限。30 mg/kg Q4W方案未能持续达到目标且波动大（峰谷差异显著）。30 mg/kg负荷剂量可加速早期疗效（第2周IgG降低68% vs 54%），但1个月后与无负荷剂量组相当。

最终推荐方案：30 mg/kg负荷剂量后，15 mg/kg Q2W维持。该方案在65%患者中前6天维持>90% RO，实现持续深度IgG抑制。

4 讨论

Nipocalimab呈现典型mAb分布特征，V_ss较低（3.85 L），反映FcRn结合限制血管外分布。清除包含线性和非线性组分，后者饱和后接近线性清除率（27.3 mL/h）。K_ss估值（42.6 nM）高于体外K_d，源于准稳态假设和系统差异。

FcRn周转快速（半衰期11小时），复合物内化速率（k_int）远高于FcRn降解或线性清除，表明靶点介导清除主导高浓度区动力学。每14天FcRn合成量（7.97 μmol）与15 mg/kg剂量给药量（7.92 μmol）相当，支持Q2W给药合理性。

IgG动力学参数与文献一致：基础半衰期19.3天，最大抑制后半衰期3.19天，降低83.6%，与FcRn缺陷患者表型吻合。模型证实IgG降低与临床改善线性相关，且延迟短（1.17天），支持IgG作为替代终点合理性。

15 mg/kg Q2W方案平衡了疗效与安全性，为3期研究Vivacity-MG3提供基础。该研究已证实方案有效性（22–24周时MG-ADL改善1.45点，p=0.002）。

作者贡献

B.V., R.F., J.J.P.R. 撰写手稿；Y.Z., S.D., J.H.L., L.E.L. 设计研究；B.V., M.N., Y.Z., S.R., A.G.D., J.H.L., R.F., L.E.L., J.J.P.R. 执行研究并分析数据。

利益冲突

所有作者为强生员工或曾任职，可能持有公司股票或期权。