综述：瑞马唑仑的临床药代动力学、药效学及药物相互作用

本综述系统总结了新型超短效苯二氮?类药物瑞马唑仑(remimazolam)的临床优势：其通过肝脏羧酸酯酶(CES1)代谢，具有起效快、恢复迅速、药代动力学可预测等特点；在胃肠镜检查等手术镇静中非劣于咪达唑仑(midazolam)和丙泊酚(propofol)，且低血压、呼吸抑制等不良反应发生率更低；特别适用于老年及肝肾功能不全患者，同时可被氟马西尼(flumazenil)特异性拮抗。

　　

引言

瑞马唑仑（CNS 7056）是一种超短效苯二氮?类药物，由葛兰素史克于20世纪90年代末研发，现由德国PAION AG公司持有。2020年至2021年间，陆续获得美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）批准用于程序性镇静，并在日本和韩国获准用于全身麻醉。其化学结构与咪达唑仑相似，但通过在分子中引入羧酸酯键成为“软药”，从而实现了快速代谢的特性。

制剂、给药与剂量

瑞马唑仑难溶于水，临床常用其苯磺酸盐（remimazolam besylate）或甲苯磺酸盐（remimazolam tosylate）形式。以Byfavo?为例，每瓶含20 mg瑞马唑仑（相当于27.2 mg苯磺酸盐），需用0.9%氯化钠溶液8.2 mL复溶，终浓度为2.5 mg/mL。禁用乳酸林格氏液或醋酸林格氏液配伍，因易致沉淀。目前仅推荐静脉注射，鼻内给药尚在试验阶段，但因黏膜刺激较强而未推广。

成人程序性镇静诱导剂量为5 mg（1分钟内静注），维持剂量为2.5 mg（每15秒可追加），用药间隔至少2分钟。老年或全身性疾病患者需减量，但无需按体重指数或肾功能调整剂量。严重肝病患者建议进行剂量滴定。

临床药代动力学

静脉注射后，瑞马唑仑的血浆浓度中位达峰时间仅约1分钟，呈线性药代动力学特征。其稳态分布容积（V_ss）约34.8 L，血浆蛋白结合率>91%。该药主要通过肝脏羧酸酯酶1（CES1）代谢为无活性的羧酸代谢物CNS 7054，其与GABA_A受体亲和力仅为母药的1/300。瑞马唑仑的清除率（CL）高达70.3 L/h，终末半衰期（t_1/2）约37–53分钟，显著短于咪达唑仑（3.6小时）。

年龄、体重及肾功能对瑞马唑仑的药代动力学无显著影响。中度肝损伤不影响其清除，但重度肝损伤可使清除率下降38.1%，需警惕苏醒延迟。代谢产物CNS 7054在肾功能不全者体内的半衰期可能延长。

药效学

有效性

多项随机对照试验证实，瑞马唑仑的镇静效果呈剂量依赖性，成功率随剂量升高而增加。在上消化道内镜研究中，0.20 mg/kg剂量的成功率可达64%，镇静起效速度快于咪达唑仑。在结肠镜手术中，联合芬太尼使用时，0.075 mg/kg剂量可实现100%成功率，中位完全清醒时间约8分钟。与丙泊酚相比，瑞马唑仑在结肠镜镇静中的成功率相当（98.9% vs 99.2%），而在高风险患者中优于咪达唑仑（87.1% vs 13.3%）。

安全性及不良反应

瑞马唑仑的低血压（10.6–34%）、呼吸抑制及注射痛发生率均低于丙泊酚。常见不良反应包括头痛（7%）和嗜睡（6%），但多数较轻微。尽管高剂量（≥0.20 mg/kg）可能增加氧饱和度下降风险，但其快速代谢特性有助于迅速恢复。可使用氟马西尼逆转镇静作用，但偶见逆转后再镇静现象。

值得注意的是，长期使用苯二氮?类药物（如地西泮）的患者可能对瑞马唑仑产生耐受性。罕见过敏反应个案亦有报道。

特殊人群药效学

老年患者对瑞马唑仑的敏感性可能增加，但认知功能影响较小，术后Mini-Cog测试结果与丙泊酚组无显著差异。儿童用药研究仍处于探索阶段，需密切监测血流动力学变化。

药代动力学/药效学关系

瑞马唑仑的三室模型能良好描述其连续输注行为。血药浓度与镇静深度（如MOAA/S评分、脑电双频指数BIS）密切相关，但其代谢物CNS 7054可能参与急性耐受性的形成。

药物相互作用

药代动力学相互作用

体外研究显示，瑞马唑仑及其代谢物不显著抑制或诱导CYP450酶系，也不是主要药物转运体的底物或抑制剂。与氯吡格雷可能存在基于羧酸酯酶的相互作用，但临床意义尚不明确。

药效学相互作用

瑞马唑仑与阿片类药物（如瑞芬太尼、芬太尼）联用时可协同增强镇静和呼吸抑制效应，合用时需谨慎调整剂量。与丙泊酚联用可减少各自用量并避免苏醒延迟，但需密切监测呼吸与循环功能。

结论

瑞马唑仑以其独特的酯酶代谢机制、可预测的药代动力学特性及良好的安全性，成为程序性镇静和全身麻醉的有力选择。尤其适用于老年、肝肾功能不全及高风险患者，且药物相互作用风险较低。未来研究应聚焦其长期安全性、儿科应用及更多临床场景的拓展。