低骨形态发生蛋白-2(BMP-2)是糖尿病神经病变患者发生夏科氏关节病的相关风险因素

本刊推荐：为解决糖尿病周围神经病变(Diabetic Peripheral Neuropathy)患者高发夏科氏关节病(Charcot Arthropathy)的机制问题，研究人员开展了骨形态发生蛋白(Bone Morphogenetic Proteins, BMPs)在夏科氏骨折修复中作用的前瞻性研究。发现夏科氏患者血浆BMP-2水平显著低于神经病变对照组和健康人(P<0.001)，且持续2年低表达，而BMP-7在骨折修复期代偿性升高。结果表明BMP-2缺乏是夏科氏病的重要风险因素，为rhBMP-2临床应用提供了理论依据。

　　

在糖尿病并发症研究领域，夏科氏关节病始终笼罩着神秘面纱。这种由Jean-Martin Charcot于1883年首次描述的神经性关节病变，虽然已知与糖尿病和周围神经病变密切相关，但其发病机制至今仍未完全阐明。更令人困惑的是，在众多糖尿病神经病变患者中，仅有0.1-1%会发展为夏科氏关节病，这种选择性发病的分子基础成为困扰研究人员的难题。

夏科氏关节病的典型表现为足部红、肿、热、痛，但由于患者存在周围神经病变，疼痛感往往缺失或轻微，导致早期诊断困难。患者通常在出现明显足部畸形和骨折后才被确诊，此时已错过最佳干预时机。尽管已知骨代谢异常在疾病发生中起关键作用，但调控这一过程的特异性分子机制尚不清楚。

骨形态发生蛋白(Bone Morphogenetic Proteins, BMPs)家族作为骨稳态和骨折修复最重要的调节因子，自然成为破解这一谜题的关键线索。特别是BMP-2和BMP-7，已被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于临床骨软骨组织修复，但在夏科氏关节病病理过程中的作用从未被系统研究过。

正是在这一背景下，Jean Cassuto教授团队在《Acta Diabetologica》发表了创新性研究成果。研究团队采用前瞻性队列设计，纳入16例活动性夏科氏关节病患者、15例糖尿病神经病变无夏科氏患者和15例健康对照。通过长达24个月的随访，运用重复X线平片和磁共振成像(MRI)评估骨修复进程，同时在9个时间点采集血浆样本，检测BMP-1、BMP-2、BMP-3、BMP-4、BMP-6、BMP-7和BMP-9水平。

研究发现所有夏科氏患者在入组时BMP-2水平均低于30 pg/mL，且在整个2年随访期间持续抑制状态，显著低于健康对照组(P<0.001)和糖尿病神经病变对照组(P<0.002)。值得注意的是，37%的糖尿病神经病变患者和13%的健康人同样表现出BMP-2水平低下，这一比例与文献报道的夏科氏病在神经病变人群中的发病率(35%)高度吻合。

影像学评估显示，所有夏科氏患者在一周后的X线检查中都发现了足部骨折，但除一例患者外，其余均在24个月时达到最终骨愈合。MRI显示所有患者在初期都存在骨髓水肿，但在研究末期基本消退。令人惊讶的是，尽管BMP-2持续低表达，且其他BMPs（除BMP-7外）均无显著变化，患者仍能完成骨修复过程。

进一步分析发现，BMP-7在夏科氏患者接受总接触石膏(TCC)治疗后6-12个月显著升高，可能在骨修复过程中发挥了代偿作用。这一发现与基础研究结果一致：BMP-7能够促进间充质干细胞(MSCs)向软骨细胞分化，刺激基质金属蛋白酶(MMPs)表达促进软骨重塑，并诱导成骨细胞形成，同时下调肥大软骨的矿化——这些都是内软骨骨愈合的关键步骤。

研究结论明确指出，BMP-2缺乏是糖尿病神经病变患者发生夏科氏骨折的重要风险因素，这源于BMP-2在骨修复启动中的关键作用。而BMP-7的上调可能部分补偿了其他成骨性BMPs的反应缺失，使骨折修复得以完成。

这项研究的临床意义深远。重组人BMP-2(rhBMP-2)作为FDA批准的临床用药，在足踝融合术中已显示出良好效果，特别是在夏科氏患者亚组中。考虑到夏科氏患者固有的BMP-2缺乏，rhBMP-2应被视为骨移植的可行替代方案，尤其适用于需要手术治疗的重症复杂性足部骨折患者。

研究不仅为夏科氏关节病的分子机制提供了新见解，还为临床治疗提供了新的生物标志物和治疗靶点。通过检测糖尿病神经病变患者的BMP-2水平，可能有助于识别夏科氏病的高危人群，实现早期干预和预防。同时，BMP-7的代偿作用机制也为开发新的治疗策略指明了方向。

然而，研究者也谨慎指出，小样本队列可能不足以证明低BMP-2本身就是预测因子，但强有力地支持了BMP-2缺乏与夏科氏病发病机制的关联。不能排除其他未知因素与低BMP-2共同启动夏科氏病的病理过程。

这项研究开辟了糖尿病骨并发症研究的新视角，将分子生物学指标与临床预后相结合，为理解夏科氏关节病的复杂病理生理学提供了重要线索。未来需要更大样本的研究来验证这些发现，并探索BMP信号通路中其他成员在疾病过程中的作用，最终为患者提供更加精准有效的治疗方案。