神经母细胞瘤PET示踪剂头对头比较研究：方法学挑战与临床转化意义

本刊推荐：为解决神经母细胞瘤诊断中PET示踪剂选择缺乏高质量证据的问题，研究者系统分析了头对头比较研究的方法学要点，指出当前研究存在样本量不足、设计缺陷等局限，强调需通过前瞻性多中心研究验证[18F]mFBG等新型示踪剂的临床价值，这对优化儿童肿瘤诊疗策略具有重要指导意义。

　　

在分子影像学快速发展的时代，针对同一临床适应症往往存在多种功能各异的正电子发射断层扫描（PET）示踪剂。这种现象在肿瘤诊断领域尤为显著——从靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA）的系列配体，到针对不同代谢途径的氨基酸类似物，临床医生和研究者面临着"选择困难症"。而在罕见病特别是儿童肿瘤领域，这种选择不仅关乎诊断准确性，更直接影响到患儿的生活质量和治疗效果。

以儿童最常见实体肿瘤神经母细胞瘤为例，目前临床仍广泛使用[¹²³I]mIBG SPECT/CT进行分期和疗效评估。这种技术需要24小时示踪剂摄取时间，扫描时间长达60分钟，患儿往往需要镇静处理，且空间分辨率有限。与之形成鲜明对比的是，多种性能更优的PET示踪剂已经问世，包括氨基酸类似物（[¹²⁴I]mIBG、[¹⁸F]mFBG和[¹⁸F]F-DOPA）以及生长抑素受体（SSR）靶向示踪剂。然而令人遗憾的是，这些先进示踪剂均未获得神经母细胞瘤的适应症批准，导致患儿无法从技术进步中获益。

这种困境背后隐藏着更深层次的方法学挑战。头对头比较研究作为评估示踪剂性能的金标准方法，在设计和执行过程中面临着多重瓶颈。特别是在神经母细胞瘤等罕见病领域，组织患儿接受两次或更多次显像检查存在实际操作困难，导致高质量研究数据缺乏。现有研究往往存在样本量不足、设计缺陷和分析方法不统一等问题，使得不同研究结果难以直接比较，最终影响临床指南的制定和放射药物的上市授权。

为解决这一关键问题，Francesco Fiz、Arnoldo Piccardo和Giorgio Treglia等研究者通过本编辑评论系统阐述了头对头比较研究的方法学要点和实施规范。他们强调，这类研究不仅关系到临床实践指南的制定，更直接影响全球范围内放射药物的审批决策，因此必须秉持最高的科学严谨性。

研究者采用系统分析方法，基于循证医学原则，从研究设计、样本选择、图像分析到结果解释等多个维度提出了具体建议。研究团队特别关注神经母细胞瘤这一典型病例，通过分析现有文献和临床实践差距，论证了方法学标准化的重要性。所有分析均基于实际临床场景和现有技术条件，确保建议的可行性和实用性。

关键方法学要素：研究强调头对头比较需采用前瞻性多中心设计，确保样本量足够且代表性强（约150字）。所有患者应处于相同疾病阶段和类型，两次扫描间隔不超过数天。采用多阅片人共识读片法，盲法评估图像。病灶分析需保证病灶数量分布均匀，避免极端病例影响结果。所有病灶需经组织学或长期随访证实，可借助人工智能工具进行病灶追踪。

样本量与研究设计：研究指出样本量必须足够大以确保统计效力，能够检测出示踪剂之间存在的诊断准确性差异。所有入组患者应处于疾病自然史的相同阶段（如分期、复发或治疗后评估），且患有相同类型的疾病。两次扫描应在最短时间间隔内（最多数天）完成，以避免疾病进展或持续治疗带来的干扰效应。

偏倚控制与图像分析：建议采用多阅片人共识而非单人读片，阅片人应尽可能对患者临床信息和随访结果设盲。与金标准检查（若非所测试的示踪剂之一）的比较也应同步进行，以确保结果的可验证性。

病灶水平分析的合理性：病灶水平的诊断准确性分析有助于揭示所研究示踪剂的特定性能特征，如在特定器官中的优越性。但所有研究患者的病灶范围应相似，即病灶数量应呈正态分布。避免纳入病灶数量极端（如超过100个）的患者，以免扭曲分析结果。

验证标准与技术创新：所有病灶的真实性应通过可靠方法验证，如尽可能获得细胞学/组织学确认，或通过适当的多学科随访。在此背景下，可实施基于人工智能的工具，帮助在连续随访扫描中识别和追踪多个病灶。

研究结论强调，头对头研究应在前瞻性、多中心环境下进行，以确保严格统一的患者招募和足够的样本量。这些原则在评估罕见病（如儿童癌症）示踪剂时尤为重要。以神经母细胞瘤为例，虽然罕见，但作为最常见的儿童实体肿瘤，其对医疗系统和社会具有重大影响。

讨论部分深入分析了当前神经母细胞瘤影像评估的困境：尽管存在多种PET放射药物，但儿童仍主要使用[¹²³I]mIBG SPECT/CT进行检查，这种技术需要长时间摄取和扫描，常需镇静，且图像空间分辨率低。头对头比较神经母细胞瘤PET示踪剂的研究有限且异质性高，主要由于在幼儿中进行两次或多次检查存在组织挑战。

这种高质量证据的缺乏对这些儿童及其家庭的生活质量产生负面影响，使诊断复杂化，并可能阻碍最有效治疗的选择。这些在罕见病中更为突出的问题，也可能影响大多数诊断场景。特别值得注意的是，诊疗一体化应用的兴起意味着需要为特定任务确定最合适的病理生理 pathway（如SSR与FAPI靶向）和配体。

在神经母细胞瘤中，两种主要选择是可用的：使用mIBG类似物（如大多数胺基肿瘤）或生长抑素靶向分子（如神经内分泌肿瘤）进行治疗。因此，在选择合适的示踪剂时，不仅需要考虑诊断场景，还需要评估标准治疗的疗效，并指导最合适的诊疗一体化方法。

此外，研究者强调仅基于诊断性能进行PET方法的头对头比较可能只是更全面分析的第一步。诊断性能并不是临床效用的衡量标准，诊断测试准确性的提高不一定能改善患者结局。诊断测试的影响应在多个领域进行评估，包括技术能力、诊断性能、在不同组织类型中检测病灶的能力、异质性识别、临床影响、对患者结局的影响以及成本效益。

所有这些领域在比较使用不同示踪剂的PET方法时都应考虑。显然，技术能力和诊断性能作为第一步评估，临床影响和对患者结局的影响在后期评估，而经济评估特别是成本效益分析则完善了整个画面，有助于确定使用不同示踪剂的PET方法的适当性。

最后，特定有前景的示踪剂如[¹⁸F]mFBG可在参考中心开发，并通过临床前瞻性试验进行适当测试，从而为罕见疾病提供高质量的诊断选择。这一途径意味着需要为这些罕见疾病提供足够的资金支持。

总之，本研究为神经母细胞瘤及其他肿瘤领域的PET示踪剂比较研究提供了方法学框架，对推动分子影像学的标准化和临床转化具有重要指导意义。通过遵循这些原则，未来研究将能够产生更可靠、可比较的证据，最终改善患者护理和结局，特别是在儿科肿瘤学等具有独特挑战的领域。