通过三维虚拟筛选方法寻找适用于非活性底物的交叉偶联催化剂

《Journal of Catalysis》：Cross-coupling catalysts for inactive substrates from a three-dimensional virtual screening

三维虚拟筛选方法用于从tmQMg-L配体库中寻找Pd Suzuki-Miyaura偶联催化剂，基于氧化加成势垒、还原消除势垒和乙腈配位能三个指标筛选出平衡性最佳的配体区域，并通过文献验证部分候选催化剂的有效性。

　　在现代化学合成中，交叉偶联反应已经成为一种非常重要的工具。这些反应不仅在有机合成中扮演关键角色，还在药物合成、聚合物制备以及不对称合成等领域发挥着重要作用。其中，Suzuki–Miyaura交叉偶联反应由于其稳定性和广泛的适用性，被广泛应用于工业和学术研究中。然而，找到高效的催化剂仍然是这一领域研究的重点之一。本文提出了一种创新的方法，通过三维虚拟筛选技术，探索了一种新型钯（Pd）催化剂的可能候选，旨在提高Suzuki–Miyaura反应的效率与适用范围。

在交叉偶联反应中，金属催化剂通常起着核心作用。对于Suzuki–Miyaura反应，钯零价（Pd?）活性物种是其关键组成部分。催化剂的性能受到多种因素的影响，其中配体的选择尤为关键。配体不仅影响催化剂的活性，还可能对反应的速率、底物范围以及立体选择性产生显著影响。因此，寻找能够优化这些性能的配体成为催化剂研究的重要方向。近年来，许多研究致力于通过实验和计算手段筛选出性能更优的催化剂体系，其中虚拟筛选技术因其高效性和可扩展性而受到广泛关注。

本文所采用的三维虚拟筛选方法，结合了多种关键反应步骤的参数，以评估不同配体对催化剂性能的影响。这一方法的核心在于选取三个重要的参数：氧化加成（Oxidative Addition, OA）能垒、还原消除（Reductive Elimination, RE）能垒以及溶剂（如乙腈，NCMe）与钯零价活性物种的结合能。这三个参数分别对应催化循环中的关键步骤，能够有效区分不同配体的催化性能。OA能垒是催化循环的第一步，通常也是反应速率的决定因素；RE能垒则是催化循环的最后一步，决定了产物释放的难易程度；而溶剂的结合能则作为衡量钯零价活性物种在溶液中可及性的指标。通过综合这三个参数，研究人员能够识别出在催化循环中表现均衡的配体体系，从而缩小候选范围，聚焦于最有潜力的分子。

在实际操作中，研究人员从tmQMg-L数据库中选取了500种配体进行筛选。该数据库包含了大量已知与钯结合的配体结构，具有高度的多样性和可合成性。这些配体被分为单齿（monoligated）和双齿（biligated）两类。单齿配体指的是只与钯中心形成一个配位键的分子，而双齿配体则与钯形成两个配位键。对于单齿配体体系，研究人员构建了三种过渡态（TS）和两种中间体结构，用于评估其在催化循环中的表现。通过几何优化和单点能量计算，研究人员能够获得这些结构的稳定性和反应能垒的相关数据。结果显示，有276种单齿配体在计算过程中表现良好，而其余224种则由于优化失败或参数不满足要求而被排除。

对于双齿配体体系，研究人员进一步区分了异配体（heteroleptic）和同配体（homoleptic）两种类型。异配体体系指的是两个不同的配体同时与钯中心配位，而同配体体系则是两个相同的配体共同作用。在异配体体系中，研究人员构建了278种双齿配体结构，并评估了其OA和RE能垒。结果显示，异配体体系的OA和RE能垒普遍高于单齿体系，但仍在可接受的范围内。同时，异配体体系中NCMe配体的结合能也显示出一定的规律性，表明该溶剂在催化过程中可能起到一定的稳定作用。然而，在同配体体系中，情况有所不同。仅有47种配体在计算中表现出良好的性能，其余大部分由于几何结构的优化失败而被淘汰。这可能是由于同配体体系在空间上更为拥挤，导致反应路径受到更多限制。

通过对比单齿和双齿体系的数据，研究人员发现，双齿体系的OA和RE能垒存在一定的相关性，但不如单齿体系那样显著。此外，NCMe的结合能在双齿体系中表现出更广泛的分布，说明不同配体对溶剂可及性的影响可能存在差异。这些结果表明，不同类型的配体体系在催化性能上存在显著差异，因此在筛选过程中需要综合考虑多种因素。

在筛选过程中，研究人员还特别关注了不同底物对催化反应的影响。Suzuki–Miyaura反应通常使用卤代芳烃作为底物，但近年来，研究者也尝试使用更难活化的底物，如含有强C–O键的分子。这些底物在反应中需要更高的氧化加成能垒，因此对催化剂的性能提出了更高的要求。通过改变底物类型，研究人员能够进一步评估不同配体体系在不同反应条件下的表现。结果显示，某些配体在处理更难活化的底物时表现出更好的性能，这表明这些配体可能具有更高的催化活性。

本文的研究结果不仅为寻找新型Suzuki–Miyaura催化剂提供了理论依据，也为其他类型的交叉偶联反应催化剂的筛选提供了新的思路。通过三维虚拟筛选方法，研究人员能够更系统地评估不同配体对催化性能的影响，从而提高催化剂筛选的效率和准确性。此外，这种方法还可以推广到其他催化反应体系中，帮助研究人员更快速地发现具有潜力的催化剂。

在实际应用中，催化剂的性能不仅取决于其在计算中的表现，还需要通过实验验证。因此，本文在筛选过程中结合了文献数据，对部分候选配体进行了实验验证。结果表明，这些配体在实验中确实表现出良好的催化性能，进一步支持了三维虚拟筛选方法的有效性。这一方法的成功应用表明，通过合理的参数选择和计算模型，可以有效地预测和筛选出具有潜在催化活性的配体体系。

总的来说，本文通过三维虚拟筛选方法，对Suzuki–Miyaura反应的催化剂进行了系统的探索。研究人员选取了多种配体，并通过计算分析评估了它们在催化循环中的表现。这一方法不仅提高了筛选的效率，还为未来催化剂的设计和优化提供了重要的参考。随着计算化学和机器学习技术的不断发展，类似的虚拟筛选方法将在催化研究中发挥越来越重要的作用。