APOE p.(Leu167del)变异致高胆固醇血症的流行特征与表型表达研究

本综述聚焦APOE p.(Leu167del)变异导致家族性高胆固醇血症（FH）的机制研究，通过多中心队列数据分析揭示该变异携带者独特的脂质谱特征（较高HDL-C与较低Lp(a)），证实其致病性并建议纳入FH基因筛查体系，为精准诊断提供新依据。

　　

Highlight

背景

APOE p.(Leu167del)变异已被确认为常染色体显性高胆固醇血症的罕见病因。目前尚未对携带者进行全面的表型特征描述，其频率也缺乏系统性研究。

目的

旨在比较原发性高胆固醇血症患者与家族性高胆固醇血症（FH）患者中p.(Leu167del)携带者的表型差异，并评估该变异在不同人群中的频率。

方法

通过Hospital Universitario Miguel Servet医院（HUMS, n=6,489）血脂科室队列评估表型差异。利用HUMS数据、Aragon工作者健康研究（AWHS, n=5,678）及国际数据库（GnomAD、TOPMed、10万基因组计划）估算等位基因频率。结合HUMS数据和文献系统评价描绘携带者特征。

结果

与原发性高胆固醇血症非携带者相比，变异携带者表现出显著更高的高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C），以及更低的脂蛋白(a)[Lp(a)]浓度。与携带LDLR、APOB或PCSK9变异的FH患者相比，携带者显示更高的甘油三酯和HDL-C，但LDL-C和Lp(a)较低。APOE p.(Leu167del)在普通人群中的频率约为1/12,000，约占家族性高胆固醇血症的2.5%。

结论

研究证实APOE p.(Leu167del)与高胆固醇血症相关，但较FH患者表现出更低的LDL-C水平。这些发现支持将该变异作为FH的致病原因，并建议纳入FH基因筛查（尤其高加索人群）。