新辅助PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗在临界可切除/不可切除III期NSCLC中的突破：治疗范式转变还是证据不足的炒作？

针对III期非小细胞肺癌（NSCLC）中T4/N2-N3亚组治疗标准不明确的临床难题，Ricciuti团队开展国际多中心回顾性研究，探索新辅助PD-1/PD-L1阻断联合铂类化疗的疗效。研究显示该方案可实现29%的pCR率和75%手术转化率，为传统不可切除患者提供了替代PACIFIC方案的新策略，推动III期NSCLC治疗向个体化迈进。

　　

在肺癌治疗领域，III期非小细胞肺癌（NSCLC）始终是临床医生面临的重大挑战。这个介于局部早期和远处转移晚期之间的特殊阶段，既蕴含着通过多模态治疗实现根治的可能性，又伴随着极高的复发风险。特别是当肿瘤侵犯纵隔重要结构（T4）或存在广泛淋巴结转移（N2-N3）时，病情往往变得尤为复杂——这些患者通常被归类为"临界可切除"或"不可切除"，在治疗选择上陷入两难境地。

近年来，随着免疫治疗的突破，可切除III期NSCLC的治疗模式已经发生革命性变化。CheckMate-816、KEYNOTE-671和AEGEAN等里程碑研究相继证实，新辅助或围手术期免疫联合化疗能够显著提高病理完全缓解（pCR）率，延长无事件生存期（EFS），为此类患者建立了全新标准。然而，这些研究的辉煌成果却未能惠及T4/N2-N3这个特殊亚群——在主要临床试验中，这部分高危患者要么被排除在外，要么代表性不足。当前国际指南仍将同步放化疗后Durvalumab巩固治疗（PACIFIC模式）作为不可切除III期NSCLC的金标准，但该方案在真实世界中的疗效仍需更多证据支持。

更令人困扰的是，即使是在专业医学界，对于这类患者是否真正"不可切除"也存在巨大分歧。2025年1月欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）的一项调查显示，专家们对T4/N2-N3 NSCLC患者的可切除性判断缺乏共识，这凸显了临床实践的混乱状态和迫切需求：我们迫切需要新的高质量临床证据，来指导这类高危患者的治疗决策。

正是在这样的背景下，Ricciuti团队开展了一项引人注目的国际多中心研究，探索将新辅助免疫化疗方案拓展应用于传统认为不可切除的III期NSCLC患者。他们的研究结果发表在《JAMA Oncology》，随后由德国海德堡大学医院和门兴格拉德巴赫Maria Hilf医院的肿瘤放疗专家Walter、Nestle和Weykamp在《Strahlentherapie und Onkologie》进行了深入解读和评论，引发了学界关于这是否意味着治疗范式转变的激烈讨论。

研究人员通过多中心回顾性队列研究设计，收集了2018年2月至2024年1月期间美国丹娜法伯癌症研究所、纪念斯隆凯特琳癌症中心和意大利Regina Elena癌症中心的112例III期NSCLC患者数据。所有患者均具有T4和/或N2-N3病变特征（根据AJCC第8版分期），且接受了新辅助PD-1/PD-L1抑制剂联合铂类化疗。研究主要终点为病理完全缓解（pCR），次要终点包括主要病理缓解（MPR）和无事件生存期（EFS）。数据分析采用标准统计方法，包括生存分析和多因素回归，以识别疗效预测因素。

患者特征与治疗反应

研究纳入的112例患者中位年龄66岁（范围41-84），51.8%为女性，88.4%有吸烟史，67.9%为腺癌。PD-L1肿瘤比例评分（TPS）中位值为10%（范围0-100），其中41.7%患者PD-L1 TPS≥50%。按疾病分期，70.5%为IIIA期，24.1%为IIIB期，5.4%为IIIC期。具体病变特征方面，35.7%存在T4侵犯，69.6%有N2淋巴结转移，9.8%有N3淋巴结转移。

令人振奋的是，在这批传统认为手术难度极大的患者中，竟然有84例（75%）成功接受了手术切除，其中96.4%实现了R0切除（显微镜下完全切除），仅1例为R2切除。手术方式以肺叶切除术为主（72.3%）。病理评估显示，在成功手术的83例患者中，pCR率达到29%（24例），MPR率为42.2%（35例）。新辅助治疗还带来了显著的肿瘤降期效果：32.5%患者达到ypT0（病理完全缓解），62.7%达到ypN0（淋巴结无肿瘤残留）。

预测因子分析

研究通过亚组分析发现了三个重要的正向预测因子：PD-L1 TPS≥50%（pCR率达50%）、PD-L1 TPS≥50%联合高肿瘤突变负荷（TMB）≥50%（pCR率44.4%）、以及当前吸烟史（当前吸烟者pCR率44%，既往吸烟者26.6%，从不吸烟者7.6%）。同时研究也识别出两个负向预测因子：KRAS/STK11和KRAS/KEAP1共突变（两者pCR率均为0%）。

生存结果

中位随访23个月后，接受手术切除的患者群体表现出优异的中位EFS，达到52.6个月（95%CI 27.8-未达到）。特别值得注意的是，达到pCR的患者相比未达到pCR者显示出显著延长的EFS（未达到 vs. 27.8个月；风险比HR 0.07；95%CI 0.01-0.56；p=0.009），凸显了病理缓解深度与长期预后的紧密关联。

与现有治疗标准的对比

研究者将他们的结果与现有主要治疗方案进行了对比。在新辅助免疫治疗领域，CheckMate-816研究报道pCR率为24%，KEYNOTE-671为18.1%，AEGEAN为17.2%——Ricciuti研究的29% pCR率明显优于这些注册临床试验。在手术转化率方面，75%的结果也与这些研究相当（CheckMate-816 83.2%，KEYNOTE-671 82.1%，AEGEAN 77.6%）。与传统PACIFIC标准相比，新辅助免疫化疗显示出更高的肿瘤缓解率，但需要注意的是，PACIFIC方案有着更成熟的长期生存数据，中位总生存（OS）达到47.5个月，5年生存率42.9%。

研究意义与局限性

该研究为III期NSCLC中传统认为不可切除的亚组提供了重要的初步证据。29%的pCR率和75%的手术转化率挑战了传统的"可切除性"二分法概念，表明许多按传统标准被判为不可手术的患者实际上可能从侵袭性多模态治疗中获益。生物标志物分析结果也为个体化治疗选择提供了方向，特别是PD-L1高表达和吸烟状态可能帮助识别更可能从新辅助免疫化疗中获益的优势人群。

然而研究者也客观指出了研究的局限性：首先，112例的样本量远小于注册临床试验（通常700-800例），统计效能有限，特别是对于亚组分析；其次，分期分布不均衡（71%为IIIA期，仅5%为IIIC期），限制了结果向真正晚期患者的推广；第三，中位随访时间仅23个月，无法提供长期疗效和安全性数据；最后，回顾性设计和缺乏随机对照组使证据等级低于前瞻性研究。

临床实践启示与未来方向

评论作者强调，当前新辅助免疫化疗的适应症明确针对"初始可切除"患者。对于在肿瘤委员会评估中被胸外科医生明确认为不可切除的患者，按照现有指南和证据，同步放化疗后Durvalumab巩固治疗仍然是明确且无可替代的标准选择。

未来研究需要更多前瞻性数据来验证这些发现。目前正在进行的InDuRanS研究（II期前瞻性随机试验）正在临界可切除患者中比较新辅助免疫化疗后手术 versus 放化疗的差异；EspaDurva研究结果也即将公布。这些研究将有助于明确新辅助免疫化疗在不可切除III期NSCLC中的确切地位。

最终，Ricciuti研究代表了向III期NSCLC个体化治疗迈出的重要一步。它挑战了传统治疗范式，提出了基于生物标志物和临床特征选择优势人群进行侵袭性治疗的新思路。虽然目前证据等级尚不足以改变临床实践，但它无疑为下一代前瞻性随机验证研究提供了强有力的假设生成基础，推动着III期NSCLC治疗向更加精准、个性化的方向发展。