在Ritter反应条件下，通过Selectfluor介导对cedrol和cedrene的转化

《Journal of Fluorine Chemistry》：Selectfluor-mediated transformation of cedrol and cedrene under the Ritter reaction conditions

选择性氟化剂介导的Ritter反应合成含氟醋酰胺衍生物

　　

奥尔加·A·茹皮科娃（Olga A. Zhupikova）|维亚切斯拉夫·I·克拉斯诺夫（Vyacheslav I. Krasnov）|奥尔加·I·亚罗瓦娅（Olga I. Yarovaya）|安德烈·A·涅费多夫（Andrey A. Nefedov）|瓦迪姆·V·巴尔丁（Vadim V. Bardin）|尤里·V·加蒂洛夫（Yuri V. Gatilov）|阿尔乔姆·D·罗加切夫（Artem D. Rogachev）|纳里曼·F·萨拉胡特迪诺夫（Nariman F. Salakhutdinov）|米哈伊尔·V·赫沃斯托夫（Mikhail V. Khvostov）

N.N. 沃罗日佐夫（N.N. Vorozhtsov），新西伯利亚有机化学研究所，俄罗斯科学院（Novosibirsk Institute of Organic Chemistry, SB RAS），邮编630090，新西伯利亚，俄罗斯

摘要

本文首次报道了在Ritter反应条件下，使用Selectfluor介导的雪松醇（cedrol）和雪松烯（cedrene）的转化过程。研究表明，该反应可以生成酰胺类化合物，包括含氟化合物。在没有Selectfluor的情况下，雪松醇在经典Ritter反应条件下不会生成酰胺，唯一的反应产物是雪松烯。

引言

经典Ritter反应最早于1948年被记录下来，此后被全球化学界公认为一种高效且经济的酰胺合成方法。该反应涉及烯烃或醇与腈类化合物的反应，从而生成酰胺[1]。此后，许多研究致力于扩展该反应的应用范围[2]，例如探索更多底物、开发新的催化系统以及研究类似Ritter的反应[3][4][5]。Ritter反应在药物化学领域尤为重要，因为它能够形成酰胺键[6][7]。科学家们对酰胺键的生成感兴趣，是因为酰胺基团存在于许多生物活性分子中，这些分子既包括生物体内自然合成的化合物，也包括经过验证有效的合成药物[8]。

除了合成含有酰胺结构的化合物外，药物化学中的一个重要方向是寻找将氟原子引入分子的方法。

二十多年来，氟化一直是设计新药物化合物的基本策略之一[9]。这种方法的应用日益广泛，每年市场上新推出的含氟药物数量持续增加[10][11]。引入氟原子旨在优化生物活性分子的性质，尤其是提高其溶解性、亲脂性和选择性，从而增强其生物活性[12][13][14][15]。这种现象可以归因于几个因素：首先，氟原子的电负性最强，这影响了含氟分子的物理化学性质，使得C–F键特别稳定；其次，氟原子的半径相对较小，与氢原子半径相近[16][17]，因此用氟原子取代氢原子不会显著改变分子结构，但可以显著改善潜在生物活性化合物的性质[18]。

在本研究中，我们探讨了在Ritter反应条件下使用Selectfluor介导的雪松醇和雪松烯的转化过程。雪松醇是一种具有广泛生物活性的天然倍半萜类化合物，具有镇痛、抗炎、抗氧化、抗癌和抗焦虑等多种作用[19][20][21]；研究表明，雪松醇衍生物能够抑制JAK-STAT信号通路，该通路在调节炎症疾病和免疫反应中起重要作用[22]。萜类化合物，尤其是倍半萜类及其衍生物，具有广泛的生物活性[23][24][25][26]。此前我们已经发现，在Ritter反应条件下，某些倍半萜类化合物会发生重排，生成具有高抗病毒活性的酰胺[27][28]。使用N–F亲电试剂进行有机化合物的氟化转化技术早在30年前就已提出[29]，但此前尚未有人研究过雪松醇在Ritter反应条件下的转化过程。

结果与讨论

实验结果表明，在Ritter反应条件下（表1，实验1；丙腈，10% H₂SO₄），雪松醇仅转化为相应的天然烯烃雪松烯（图1）。尽管提高了反应混合物的酸度或延长了反应时间，同时升高了温度，但并未生成预期的酰胺类化合物。即使在添加氟化剂的情况下进行相同反应，也未观察到酰胺的生成。

结论

我们首次证明了在Ritter反应条件下使用Selectfluor介导的雪松醇和雪松烯的转化过程，从而首次获得了基于雪松醇的酰胺类化合物，其中包括含氟酰胺。同时提出了该反应的可能机理。

我们的团队将继续研究Selectfluor与天然化合物的反应。我们认为，研究Selectfluor与天然化合物的相互作用具有重要的科学意义和应用价值。

实验方法

核磁共振（NMR）谱数据采用Bruker AV-600谱仪获得，¹H谱的频率为600.2 MHz，¹³C谱的频率为150.9 MHz；Bruker AV-400谱仪的¹H谱频率为400.1 MHz，¹⁹F谱的频率为376.5 MHz，¹³C谱的频率为100.6 MHz；Bruker AV-300谱仪的¹H谱频率为300.1 MHz，¹⁹F谱的频率为282.4 MHz，¹³C谱的频率为125.8 MHz。化学位移以TMS为弱磁场参考标准，以ppm为单位表示，相对于残余CDCl₃（δ_H = 7.26，δ_C = 77.0）。¹⁹F的化学位移相对于C₆F₆（内标）为向下场位移。脉冲序列和z轴的设置使用Bruker软件完成。

财务利益声明

所有作者均未从任何可能因本手稿的发表而获得或预期获得财务支持、资助或报酬的机构处获取任何利益。

工作关系与隶属机构

作者目前或过去均无任何可能影响本研究工作的隶属关系。

个人关系

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知识产权

本手稿内容不涉及任何专利、版权或其他知识产权。

作者贡献声明

奥尔加·A·茹皮科娃（Olga A. Zhupikova）：撰写初稿、数据可视化、实验设计、数据分析。维亚切斯拉夫·I·克拉斯诺夫（Vyacheslav I. Krasnov）：撰写初稿、数据可视化、数据分析。奥尔加·I·亚罗瓦娅（Olga I. Yarovaya）：审稿与编辑、撰写初稿、实验监督、方法学设计、数据分析、概念构思。安德烈·A·涅费多夫（Andrey A. Nefedov）：审稿与编辑、软件应用。瓦迪姆·V·巴尔丁（Vadim V. Bardin）：审稿与编辑、方法学设计。尤里·V·加蒂洛夫（Yuri V. Gatilov）：撰写初稿、数据可视化、数据分析。

利益冲突声明

作者声明不存在任何可能影响本文研究结果的已知财务利益或个人关系。