循环C反应蛋白（CRP）水平与阿尔茨海默病核心生物标志物的非线性关联：一项针对非痴呆老年人群的横断面研究

本研究探讨了循环CRP水平与阿尔茨海默病（AD）核心生物标志物（Aβ沉积、Tau蛋白和神经退变）的非线性关联。研究人员通过多模态神经影像和遗传分析发现，CRP与Aβ/Tau呈U型关系，与神经退变呈倒U型关系，揭示了CRP在AD病理中的双重作用机制，为AD的早期干预提供了新的炎症免疫视角。

　　

随着全球老龄化进程加速，阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease, AD）已成为威胁老年人健康的主要神经退行性疾病。尽管β淀粉样蛋白（Aβ）沉积和Tau蛋白过度磷酸化等病理改变被公认为AD的核心特征，近年来研究发现神经炎症和免疫反应在AD发生发展中扮演着关键角色。其中，C反应蛋白（C-reactive Protein, CRP）作为经典的炎症标志物，其与AD的关系却始终存在争议——有的研究显示CRP升高会增加AD风险，另一些研究反而发现低CRP水平与更差的临床结局相关。这种矛盾提示我们：CRP与AD的关系可能并非简单的线性关联，而是存在着更复杂的机制。

为了解开这个谜团，由韩国首尔国立大学医院神经精神科领导的研究团队开展了一项深入探索。他们利用多模态神经影像技术和遗传分析手段，首次系统揭示了循环CRP水平与AD核心生物标志物（A/T/N体系）之间存在的非线性关系。这项重要研究成果发表在《The Journal of Prevention of Alzheimer's Disease》上，为理解炎症在AD中的作用提供了全新视角。

研究人员依托韩国脑老化研究（KBASE）队列，纳入了417名非痴呆老年人（包括认知正常和轻度认知障碍个体），采集了血液样本进行高灵敏度CRP（hs-CRP）检测和基因分型，并通过[¹¹C]PIB-PET、[¹⁸F]FDG-PET和[¹⁸F]AV-1451 PET（子集n=123）分别测量Aβ沉积、脑葡萄糖代谢（AD-CM）和Tau蛋白沉积。研究采用自然三次样条曲线分析非线性关系，并通过分段线性回归模型确定关联阈值，同时控制了CRP降低等位基因评分及其他混杂因素。

3.1. Participant characteristics

研究人群平均年龄70.57岁，女性占42.9%，CRP平均浓度为1.10 mg/L。所有参与者均完成了Aβ和神经退变 biomarker检测，123人额外完成了Tau蛋白检测。

3.2. Nonlinear relationships between circulating CRP levels and A/T/N biomarkers

通过自然三次样条分析发现，CRP与Aβ（p=0.029）和Tau沉积（p=0.037）呈U型关联，而与AD特征性脑葡萄糖代谢（AD-CM）（p=0.023）呈倒U型关联，表明CRP与不同AD生物标志物之间存在复杂的浓度依赖性关系。

3.3. Threshold effect analyses of the association between circulating CRP levels and A/T/N biomarkers using piecewise linear regression

分段回归分析揭示：当CRP低于0.63 mg/L时，与Aβ沉积呈负相关（B=-0.082, p=0.028），即CRP越低，Aβ沉积越严重；当CRP高于2.15 mg/L时，与AD-CM呈负相关（B=-0.023, p=0.044），表明高CRP水平与更严重的神经退变相关。Tau沉积也显示出类似趋势，但未达到显著水平。

3.4. Associations between circulating CRP levels and A/T/N biomarkers, after controlling the effect of CRP-decreasing allele score

在调整了CRP降低等位基因评分（基于rs1205、rs1130864、rs1800947和rs3093077四个SNP）后，上述关联仍然稳健：低CRP（<0.63 mg/L）与高Aβ沉积的负相关保持显著（B=-0.081, p=0.031），高CRP（>2.15 mg/L）与低AD-CM的关联也依然显著（B=-0.056, p=0.042）。

这项研究首次揭示了循环CRP水平与AD核心生物标志物之间存在浓度依赖性的非线性关系。在临床正常范围的低CRP水平（<0.63 mg/L）下，CRP可能通过补体系统激活和Aβ清除机制不足而导致Aβ沉积增加；而当CRP升高（>2.15 mg/L）时，则可能通过促进神经炎症反应而加剧Aβ非依赖的神经退变过程。这种双重作用机制很好地解释了既往研究中出现的矛盾结果。

研究的重要意义在于：首先，它提出了CRP在AD病理中可能具有"双刃剑"作用，为炎症免疫机制在AD中的复杂角色提供了新证据；其次，研究首次引入了遗传评分控制CRP的个体差异，增强了结果的可靠性；最后，这些发现提示未来AD的炎症干预策略需要考虑CRP的基线水平，可能为个性化治疗提供依据。

当然，研究也存在一些局限性，如横断面设计难以推断因果关系、Tau PET样本量较小等。未来需要纵向研究验证这些发现，并探索其他炎症因子与CRP的交互作用。但毫无疑问，这项研究为我们理解AD的炎症机制打开了新的窗口，为早期干预和预防提供了重要线索。