综述：肾细胞癌后发生第二原发癌的风险：一项系统性评价和荟萃分析

《International Urology and Nephrology》：Risk of developing a second primary cancer following a renal cell carcinoma: a systematic review and meta-analysis

本综述通过对27项回顾性队列研究（1993-2024年）的系统评价与荟萃分析，首次全面量化了肾细胞癌（RCC）患者发生第二原发癌（SPC）的风险。结果显示，RCC患者总体SPC风险显著高于普通人群（标准化发病率比SIR=1.32），其中对侧肾（SIR=3.68）、甲状腺（SIR=3.05）和内分泌系统（SIR=4.33）等部位风险尤为突出。研究强调了长期随访和跨学科管理对RCC幸存者的重要性，为临床监测策略制定提供了关键循证依据。

　　

引言

肾细胞癌（RCC）是最常见的肾脏恶性肿瘤，占所有肾癌病例的90%以上。根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）2022年的数据，全球肾癌新发病例约43.4万例，死亡率高达36%。随着早期诊断和及时治疗的普及，RCC患者的生存率逐步提高，其长期并发症，特别是第二原发癌（SPC）的发生风险日益受到关注。SPC被定义为与首发癌组织学不同、非转移或复发的新发恶性肿瘤。本研究旨在通过系统性评价和荟萃分析，量化RCC患者后续发生SPC的总体风险及特定部位风险。

方法

本研究严格遵循系统评价和荟萃分析首选报告项目（PRISMA）指南，检索了PubMed/MEDLINE、Scopus、Web of Science和Embase等数据库，未设发表时间限制。纳入标准为：报告RCC患者SPC的标准化发病率比（SIR）、经同行评审、英文发表。排除标准包括：未报告SIR、研究同步性多发癌、涉及肾母细胞瘤或肾盂癌、数据重叠等。最终纳入27项回顾性队列研究（1993-2024年），覆盖北美、欧洲和亚洲多个国家，总样本量超过45万RCC患者。

数据提取由两名研究者独立完成，使用预定义表格收集研究特征、人群信息和SIR值。质量评估采用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS），评分≥6分为高质量研究。采用Der Simonian和Laird随机效应模型进行荟萃分析，通过I²统计量评估异质性，并使用Egger检验和修剪填充法检验发表偏倚。

结果

SPC总体风险

分析显示，RCC患者发生任何类型SPC的总体风险显著高于普通人群，汇总SIR为1.32（95%置信区间CI 1.19–1.48）。

特定部位SPC风险

多项特定部位SPC风险显著升高：

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  内分泌系统（甲状腺除外）：SIR=4.33（CI 3.28–5.74）
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  对侧肾脏：SIR=3.68（CI 1.85–7.24）
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  甲状腺：SIR=3.05（CI 2.57–3.62）
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  骨：SIR=2.31（CI 1.25–4.27）
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  脑和神经系统：SIR=2.20（CI 1.25–3.88）
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  膀胱：SIR=2.15（CI 1.40–3.30）
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  小肠：SIR=1.98（CI 1.01–3.91）
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  白血病：SIR=1.86（CI 1.28–2.70）
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  胰腺：SIR=1.64（CI 1.22–2.19）
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  非霍奇金淋巴瘤（NH lymphoma）：SIR=1.55（CI 1.21–1.98）
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  黑色素瘤：SIR=1.47（CI 1.15–1.88）
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  前列腺：SIR=1.44（CI 1.21–1.71）
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  结直肠：SIR=1.25（CI 1.10–1.43）

相反，女性生殖系统癌症风险略有降低（SIR=0.90，CI 0.83–0.99）。肝、肺、子宫、男性生殖器、多发性骨髓瘤和软组织等部位风险虽有升高趋势，但未达统计学显著性。

异质性与发表偏倚

多数分析存在高度异质性（I²> 50%），可能源于研究人群、随访时间和地域差异。Meta回归未发现年龄、性别比例或随访时长是显著异质性来源。Egger检验显示仅脑/神经系统SPC分析存在发表偏倚，经修剪填充法校正后效应值仍显著。

讨论

本荟萃分析证实RCC患者是SPC的高危人群，风险涉及多器官系统。机制可能包括共同危险因素（如吸烟、肥胖）、遗传易感性、诊断监测强度增加（监测偏倚）等。值得注意的是，RCC常规治疗较少涉及放疗或化疗，因此治疗相关致癌效应可能非主要因素。近年来靶向和免疫疗法的应用显著延长了转移性RCC患者生存期，这可能为SPC的发生提供了更长的窗口期，间接影响风险观测。

临床管理需重视SPC的早期筛查，尤其对高风险器官（如对侧肾、甲状腺）应加强长期随访。本研究局限性包括注册研究中可能的癌症误分类、部分部位数据聚合导致无法细化分析、无法评估RCC亚型或治疗方式对SPC风险的影响等。

结论

肾细胞癌幸存者发生第二原发癌的风险显著高于一般人群，风险谱系广泛且具有器官特异性。这一发现强调需将SPC监测纳入RCC长期管理策略，以实现早期发现和干预。未来研究应聚焦于风险分层、分子机制探索以及个体化筛查方案的建立。