中性粒细胞-淋巴细胞比率联合格拉斯哥结局评分预测动脉瘤性蛛网膜下腔出血预后的应用研究

本综述聚焦急性缺血性卒中（AIS）后小胶质细胞与单核来源细胞（MdCs）的异质性及相互作用，系统梳理了当前基础与转化研究进展。研究人员通过整合PubMed数据库截至2025年6月的文献，深入探讨了这两类细胞在神经损伤与修复中的双重角色：抗炎表型促进神经元存活、吞噬坏死碎片及血脑屏障修复，而促炎表型则加剧兴奋性毒性及血管损伤。研究强调，尽管已提出多种生物标志物用于区分细胞类型及预测预后，但尚无临床验证指标。该成果为开发靶向免疫调节的卒中治疗策略提供了关键理论基础，对改善患者神经功能恢复具有重要意义。本文发表于《Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases》，推荐阅读。

　　

在急性缺血性卒中（AIS）的复杂病理过程中，大脑中的常驻免疫细胞——小胶质细胞（microglia）扮演着双重角色：它们既是神经保护的守护者，又是神经损伤的推动者。当缺血事件发生时，这些小胶质细胞迅速激活，并呈现出从极端促炎表型到抗炎表型的多样化状态。与此同时，外周循环中的单核细胞（monocytes）也会被招募到缺血区域，并在脑内微环境中转化为单核来源细胞（MdCs）。这些MdCs与小胶质细胞在形态和功能上存在显著重叠，使得它们在卒中后的炎症反应和修复过程中既协同又竞争，这一复杂的相互作用已成为当前卒中研究的热点和难点。

尽管血管再通治疗（如溶栓和取栓）能够恢复血流，但超过三分之二的AIS患者仍遗留残疾，提示血流恢复之外的次级损伤机制至关重要。其中，免疫炎症反应是导致次级损伤的核心环节。小胶质细胞和MdCs的动态变化直接影响血脑屏障（BBB）的完整性、神经元的存活以及血管再生，然而二者在表型转换、相互作用及时间动态上的具体机制尚未明确。此外，由于两者在表面标志物（如Iba1、CD11B、CD45）上存在高度重叠，区分它们并明确各自在卒中后不同时间点的作用变得异常困难。缺乏可靠的生物标志物也限制了临床中针对免疫反应的精准治疗策略的开发。

为此，研究人员开展了一项叙述性综述，旨在综合当前基础和转化研究，阐明AIS后小胶质细胞和MdCs的异质性、相互作用及其在卒中恢复中的作用。该研究通过系统检索PubMed数据库中截至2025年6月发表的相关文献，深入分析了这两类细胞在病理过程中的双刃剑效应，并讨论了目前用于区分它们的表面标志物及潜在临床生物标志物的研究进展。该综述发表于《Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases》，为理解卒中后免疫调节提供了新的视角。

在研究过程中，作者主要采用了文献系统检索与综合分析法，聚焦于急性缺血性卒中背景下小胶质细胞和单核来源细胞的异质性、表型转换及相互作用机制。通过检索PubMed数据库，纳入截至2025年6月发表的相关基础与临床研究，并对细胞特异性表面标志物（如TMEM119、P2RY12用于小胶质细胞，CCR2、CD45用于MdCs）、细胞功能实验（如吞噬作用、细胞因子分泌）以及动物模型中的基因敲除技术（如CCR2^-/-、IL-6缺陷模型）进行归纳分析。此外，还总结了单细胞RNA测序和空间转录组学技术在鉴定新型细胞亚群中的应用。

角色定位：小胶质细胞在卒中中的双重作用

小胶质细胞在AIS中既发挥保护作用，也参与破坏过程。保护性功能主要体现在三个方面：防止神经元死亡、减轻细胞毒性以及促进神经血管再生。抗炎表型的小胶质细胞在再灌注后的3-5天内占主导地位，通过释放胰岛素样生长因子-1（IGF-1）和转化生长因子-B（TGF-B）等抗炎细胞因子减少缺血区域损伤，同时增强吞噬功能清除坏死碎片。此外，它们还能通过释放血管内皮生长因子（VEGF）促进血管生成和血脑屏障修复。相反，促炎表型的小胶质细胞则通过释放谷氨酸介导兴奋性毒性，分泌肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1（IL-1）和IL-6等促炎因子加剧炎症，并直接破坏血脑屏障。研究还发现，即使在小胶质细胞促炎状态占优的老年模型中，清除小胶质细胞仍会导致梗死面积扩大和MdCs浸润增加，表明其保护作用不可或缺。

单核来源细胞在卒中中的动态变化

循环单核细胞在卒中后24小时内浸润中枢神经系统，并转化为MdCs。早期，MdCs主要表现为CD45^High表型，具有较强的吞噬能力，参与清除坏死碎片并表达修复相关基因；随后，部分MdCs逐渐转化为CD45^Low表型，形态上更接近小胶质细胞，但表达促炎细胞因子如TNF-α和IL-6，可能参与次级损伤过程。研究表明，CD45High MdCs必须通过吞噬作用才能转化为CD45Low表型，这一转化过程与细胞功能和局部微环境密切相关。

小胶质细胞与MdCs的相互作用

两者通过多种机制相互调节。小胶质细胞通过释放单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1/CCL2）招募表达CCR2的单核细胞/MdCs。缺乏CCR2或MCP-1的模型显示单核细胞浸润显著减少。早期，MdCs的浸润可能加剧炎症和水肿，但后期它们通过分泌IL-6等细胞因子激活修复相关小胶质细胞（RAM），促进血管生成和功能恢复。此外，MdCs和小胶质细胞在脑内免疫生态位中存在竞争关系，这可能影响卒中后不同时间点的修复效率。

生物标志物的挑战与前景

目前尚无临床验证的生物标志物可用于区分小胶质细胞和MdCs或预测卒中结局。尽管一些表面标志物如CCR2（MdCs特异性）、TMEM119和P2RY12（小胶质细胞特异性）在动物模型中显示出潜力，但它们在人类中的应用仍待验证。其他潜在标志物如基质金属蛋白酶-9（MMP9）、S100B和神经元特异性烯醇化酶（NSE）与出血转化风险相关，但尚未用于常规临床管理。循环单核细胞亚型（如CD16表达）的功能异质性也提示其作为预后标志物的可能性，但需进一步研究。

研究结论与意义

本综述系统阐述了小胶质细胞和MdCs在急性缺血性卒中后动态变化中的核心作用。研究表明，这两类细胞均表现出高度异质性，早期以抗炎和修复表型为主，参与吞噬清除和血管再生；后期则向促炎表型转变，可能加剧次级损伤。二者的相互作用通过细胞因子信号（如IL-6介导的RAM激活）和生态位竞争调节卒中结局。目前，尽管多种表面标志物（如CCR2、TMEM119）在基础研究中用于区分细胞类型，但尚未发现经临床验证的生物标志物用于诊断或预后预测。

该研究的核心意义在于揭示了免疫炎症反应在卒中恢复中的复杂性和时空动态性，为开发针对特定细胞表型的免疫治疗策略提供了理论依据。例如，通过调控小胶质细胞向抗炎表型极化或抑制MdCs的促炎转化，可能减轻次级损伤并促进修复。同时，研究强调了寻找可靠生物标志物的迫切性，以实现卒中后免疫反应的精准监测和干预。未来研究应进一步明确小胶质细胞和MdCs在不同时间点的功能特异性，并探索靶向其相互作用关键分子（如CCL2-CCR2轴、IL-6）的治疗潜力，最终改善卒中患者的神经功能预后。