对神秘海洋生境中幼年牡蛎（Crassostrea virginica）的探索：助力河口地区牡蛎渔业的恢复

《Journal of Sea Research》：Exploration of enigmatic pelagic larval oysters ( Crassostrea virginica) fostering estuarine restoration of oyster fisheries

本文综述了急性缺血性脑卒中（AIS）中 resident microglia与单核细胞衍生物（MdCs）的异质性动态及其相互作用，指出早期anti-inflammatory phenotype促进神经修复和血脑屏障修复，后期pro-inflammatory phenotype加剧损伤。两者在功能上重叠，导致表型鉴定困难，目前尚无可靠临床生物标志物，未来需结合单细胞测序和空间转录组技术以开发靶向疗法。

　　在急性缺血性脑卒中（AIS）这一严重神经疾病中，免疫细胞的作用日益受到关注。其中，小胶质细胞和单核细胞来源的细胞（即单核细胞衍生细胞，MdCs）在疾病的病理过程中扮演着复杂且关键的角色。小胶质细胞是中枢神经系统（CNS）的常驻免疫细胞，其功能在AIS的不同阶段表现出显著的多样性，既可能促进神经保护，也可能加重继发性神经损伤。而MdCs则是从血液中迁移到受损脑组织中的单核细胞，它们在AIS早期阶段参与组织修复，但随着疾病进展，可能转变为具有促炎特性的细胞类型，从而加剧脑损伤。本文从机制、功能、相互作用及未来研究方向等方面，探讨了小胶质细胞与MdCs在AIS中的动态变化及其对恢复的影响。

小胶质细胞作为CNS的免疫哨兵，其主要职责是维持神经微环境的稳定。在正常情况下，小胶质细胞呈树突状，能够感知并响应各种炎症信号。然而，在AIS发生后，小胶质细胞会经历形态和功能上的激活，表现出多种不同的表型。这些表型的转变是AIS恢复过程中的关键环节，其影响深远且复杂。在疾病初期，小胶质细胞表现出促炎特性，释放炎性因子如IL-1、IL-6和TNF-α，这些因子会加剧神经元的损伤，引发兴奋性毒性反应，并破坏血管结构。然而，随着恢复过程的推进，小胶质细胞逐渐向抗炎、修复方向转变，表现出促进神经元存活、清除坏死组织、修复血脑屏障（BBB）以及支持血管再生的功能。这种从促炎到抗炎的动态变化，使得小胶质细胞在AIS中既可能成为“破坏者”，也可能成为“修复者”。

小胶质细胞的抗炎表型主要通过释放抗炎细胞因子如TGF-β、IL-4和IL-13来实现，这些因子能够抑制炎性反应，促进组织修复。此外，小胶质细胞还能够产生神经营养因子，如IGF-1，进一步支持神经修复过程。研究表明，小胶质细胞在BBB修复和神经血管再生中起着重要作用，尤其是在AIS的急性阶段。尽管小胶质细胞在某些情况下可能加剧损伤，但它们在维持BBB完整性、清除细胞碎片以及促进神经修复方面的作用不可忽视。实际上，有研究指出，缺乏小胶质细胞的动物模型中，AIS的严重程度会显著增加，这说明小胶质细胞在疾病恢复过程中具有不可或缺的功能。

与小胶质细胞相比，MdCs在AIS早期主要作为“外来修复者”发挥作用。这些细胞从血液中迁移进入脑组织，通常在AIS发生后24小时内开始出现。在最初的阶段，它们表现出类似于小胶质细胞的修复功能，如吞噬坏死细胞、促进血管再生以及参与神经元的保护性反应。然而，随着时间推移，部分MdCs会逐渐转变为促炎表型，释放促炎因子，如IL-6和TNF-α，从而加剧继发性损伤。这种从修复到促炎的转变，不仅影响了AIS的恢复进程，还可能与小胶质细胞的功能相互作用，形成复杂的网络调控机制。

小胶质细胞与MdCs之间的相互作用是AIS恢复过程中的关键环节。它们在形态、功能和基因表达上存在显著的重叠，这使得两者的区分变得困难。例如，某些MdCs在进入脑组织后，其分子特征会逐渐接近小胶质细胞，甚至在某些情况下，它们的转录组与小胶质细胞高度相似。这种相似性不仅体现在细胞因子的释放上，还体现在对血管修复和神经再生的调控过程中。研究发现，小胶质细胞通过释放MCP-1/CCL2信号，直接引导单核细胞的招募和活化，而这些单核细胞则可能反过来影响小胶质细胞的表型转变。这种双向的调控机制表明，小胶质细胞和MdCs在AIS中并非孤立存在，而是相互依赖、相互影响。

在AIS的不同阶段，小胶质细胞和MdCs的功能呈现动态变化。在超急性期（<24小时），小胶质细胞主要表现为促炎表型，它们的激活与BBB的破坏密切相关，导致脑水肿和出血性转化等并发症。然而，在急性期（<1周）和亚急性期（>1周），小胶质细胞和MdCs的表型会逐渐向修复方向转变，这可能与炎症信号的减弱和修复因子的增加有关。例如，IL-6的释放不仅促进小胶质细胞的修复功能，还影响了MdCs的招募和表型变化。此外，一些研究表明，小胶质细胞的抗炎表型在疾病恢复的早期阶段起着至关重要的作用，尤其是在促进BBB修复和血管再生方面。然而，随着疾病进展，促炎表型的增强可能导致修复过程的中断，从而加重神经损伤。

为了更准确地识别小胶质细胞和MdCs，研究者们提出了多种表面蛋白标志物。例如，CD45、Iba1和CD11B是小胶质细胞和MdCs共同表达的标志物，但由于它们在两者之间的表达水平存在差异，因此在特定条件下仍可用于区分。而TMEM119和P2RY12则被认为是小胶质细胞特有的标志物，这些蛋白在MdCs中表达水平较低。此外，一些研究还发现，SALL1和Siglec-H是小胶质细胞的特异性蛋白，而它们在MdCs中几乎不表达。这些标志物的识别不仅有助于理解小胶质细胞和MdCs的功能差异，也为未来的靶向治疗提供了潜在的分子基础。

然而，尽管已有多种标志物被提出，目前尚无一种标志物能够可靠地用于临床诊断或预测AIS的预后。这主要是由于这些标志物在不同个体和疾病阶段中可能存在表达差异，且缺乏足够的特异性。例如，CD45的高表达通常用于识别MdCs，但在某些情况下，小胶质细胞也可能表现出一定的CD45表达。因此，研究者们正在探索更精确的标志物，以区分小胶质细胞和MdCs，并预测它们在AIS中的作用。此外，一些研究还表明，小胶质细胞和MdCs的相互作用可能与疾病进展的某些关键步骤相关，如血脑屏障的修复和血管再生。因此，进一步研究两者的相互作用机制，将有助于开发更有效的治疗策略。

在AIS的治疗方面，当前的干预措施主要集中在恢复血流，而对小胶质细胞和MdCs的调控尚未成为主流。然而，越来越多的研究开始关注通过调控这些细胞的活性来改善预后。例如，使用PD-L1激动剂或靶向PPARα等信号通路，可能有助于抑制小胶质细胞和MdCs的促炎反应，促进修复过程。此外，一些研究还发现，移植特定的细胞群体，如神经干细胞，能够通过降低促炎信号并增强抗炎反应，从而改善AIS的恢复效果。这些研究为未来的细胞治疗提供了新的思路，但仍需在临床试验中进一步验证其安全性和有效性。

综上所述，小胶质细胞和MdCs在AIS中扮演着双重角色，它们的功能取决于局部微环境的变化。在疾病早期，它们可能通过促炎反应加剧损伤，而在恢复阶段，它们则可能通过抗炎和修复机制促进组织修复。然而，目前对这些细胞的识别和调控仍面临诸多挑战，特别是在临床应用方面。未来的研究需要进一步探索这些细胞的动态变化及其与疾病进展的关系，以期找到更有效的干预手段。同时，开发可靠的生物标志物，将有助于在AIS的诊断和治疗中实现个体化和精准化，从而提高患者的康复率和生活质量。