急性缺血性脑卒中后小胶质细胞与单核来源细胞的异质性互作及其在神经修复与继发损伤中的双重作用

本文综述探讨了急性缺血性脑卒中（AIS）后小胶质细胞（Microglia）与单核来源细胞（MdCs）的表型异质性、动态互作及其在神经损伤与修复中的双重角色。研究系统分析了促炎（M1-like）与抗炎（M2-like）表型的转化规律，揭示了二者通过细胞因子（如IL-6、TNF-α）和表面标记物（CCR2、CD45、TMEM119）的交互调控机制，为靶向免疫微环境的卒中治疗提供了新视角。

　　

当大脑的血液供应突然中断，急性缺血性脑卒中（AIS）便会引发一系列复杂的免疫反应，其中小胶质细胞（中枢神经系统的常驻免疫细胞）和从外周浸润的单核细胞衍化而来的细胞（MdCs）扮演着关键角色。然而，这两类细胞在卒中后的表现并非单一不变，它们展现出高度的可塑性和功能异质性，既能推动修复，也可能加剧损伤。传统的“M1/M2”二分法已不足以描述其复杂行为，而单细胞RNA测序等新技术的出现正不断刷新我们的认知。更棘手的是，小胶质细胞和MdCs在形态和基因表达上存在大量重叠，使得在体内精确区分它们并理解其相互作用变得异常困难。这种复杂性严重阻碍了针对免疫反应开发有效卒中治疗策略的进程。

为了深入探索这一难题，Ryan Martynowicz、David P. Sullivan和Ayush Batra在《Journal of Sea Research》上发表了一项叙事性综述，系统性地综合了当前基础和转化研究，旨在阐明AIS后小胶质细胞与MdCs的异质性及其相互作用。他们的工作清晰地描绘了这些细胞在卒中后不同时间点的动态变化图谱，并讨论了其功能意义及潜在的治疗靶点。

研究人员主要通过文献综述的方法开展研究，对截至2025年6月PubMed数据库中的相关文献进行了全面检索与分析。该研究整合了利用单细胞RNA测序（scRNA-seq）和空间转录组学技术揭示细胞异质性和基因表达谱的研究，以及通过流式细胞术和免疫组织化学/免疫荧光技术（利用诸如CCR2、CD45、TMEM119、P2RY12等特异性标志物）在动物模型（如短暂性大脑中动脉闭塞模型，tMCAO）中区分和表征小胶质细胞与MdCs的研究。此外，研究还涵盖了通过基因敲除（如CCR2^-/-、IL-6^-/-）模型研究特定基因或通路功能，并通过行为学测试和影像学分析评估神经功能恢复和血管再生（Angiogenesis）的研究。

Role of Microglia in Stroke

研究指出，小胶质细胞在缺血环境中具有保护和有害的双重功能。抗炎表型的小胶质细胞在再灌注后3-5天内占主导地位，通过释放IGF-1和TGF-β等抗炎细胞因子、增强吞噬作用清除坏死碎片、以及促进血管内皮生长因子（VEGF）介导的血管生成和血脑屏障（BBB）修复来发挥神经保护作用。相反，促炎表型的小胶质细胞则通过释放谷氨酸加剧兴奋性毒性、分泌IL-1、IL-6、TNF-α等促炎细胞因子和活性氧物种（ROS）、以及破坏BBB来扩大损伤。

Protective Functions

保护性功能主要体现在防止神经元死亡、减轻细胞毒性元素和促进神经血管再生。抗炎小胶质细胞具有更强的吞噬能力，对缺氧环境具有保护作用，甚至在高龄小鼠模型中，其缺失也会导致梗死面积增大和MdCs浸润增加。

Harmful Functions

有害功能包括驱动兴奋性毒性、分泌炎性因子和破坏脑血管结构。缺血条件会耗尽小胶质细胞的ATP储存，导致异常的扩散性抑制和电生理活动亢进。

Microglial Activation in Ischemia

小胶质细胞的激活伴随显著的形态和基因表达变化。在超急性期（<24小时），其呈现去分支化和阿米巴样形态，炎症和应激反应基因上调，而稳态基因（如Tmem119, P2ry12）下调。急性期早期抗炎表型主导，吞噬相关基因（如Spp1, Lgals3）上调；随后向亚急性期（>1周）过渡，促炎表型逐渐增多，在14天左右达到高峰。

Role of Monocyte-derived Cells in Stroke

循环单核细胞在卒中后24小时内浸润CNS，并转化为MdCs。根据CD45表达水平，可分为CD45^High和CD45^Low亚型。早期浸润的CD45^High MdCs具有高吞噬活性，参与清除碎片，发挥保护作用；随后部分细胞通过吞噬作用转变为更接近小胶质细胞形态、低吞噬活性但高表达促炎因子（如IL-6, TNF-α）的CD45^Low表型，功能可能转向有害。

Interplay between Microglia and Monocyte-derived Cells

小胶质细胞与MdCs之间存在密切且双向的相互作用。小胶质细胞通过释放MCP-1/CCL2趋化表达CCR2的单核细胞/MdCs。MdCs及其分泌的IL-6对于激活一种特定的“修复相关小胶质细胞”（RAM）亚群至关重要，该亚群在组织修复中发挥关键作用。两者还在填充大脑中的免疫生态位（如边界相关巨噬细胞BAMs niche）上存在竞争关系。抑制单核细胞浸润或MdC功能虽可能减轻早期水肿，但会损害后期的血管生成和功能恢复，导致总体预后更差。

Biomarkers

目前尚缺乏经临床验证的用于区分小胶质细胞与MdCs或用于卒中诊断和预后判断的特异性生物标志物。在实验模型中，TMEM119、P2RY12、SALL1等被认为是小胶质细胞的特异性标志物，而CCR2、CD45（早期高表达）则常用于标记MdCs。这些细胞表面标记物（如CCR2、CD44）和某些细胞因子（如MMP-9、S100B）与出血转化（HT）或神经功能恶化风险相关，但其临床转化应用仍需进一步探索。

Monocyte-derived Cell Surface Markers

MdCs与小胶质细胞共享许多髓系标志物（如Iba1, CD11b, CX3CR1），但各有相对特异的表面蛋白。小胶质细胞特异性表达P2RY12、TMEM119、SALL1、Siglec-H等，而MdCs则高表达CCR2、CD45（早期）和CD44。

Clinical Uses of Biomarkers

一些生物标志物如MMP-9、S100B、NSE、VEGF、c-Fn等与出血转化风险相关，血浆谷氨酸、铁蛋白、TNF-α等与早期神经功能恶化相关。然而，目前尚无针对单核细胞或小胶质细胞的生物标志物被批准用于临床常规管理。中性粒细胞/淋巴细胞比率（NLR）、C反应蛋白（CRP）和脑钠肽（BNP）等显示出潜力，但尚未广泛应用。

Future Directions

未来的研究方向包括开发针对卒中后免疫反应的调节策略，例如靶向PD-1/PD-L1轴、GLP-1激动剂（如司美格鲁肽）、小胶质细胞PPARα或衰老相关分子（如Ifi27l2a）。细胞移植（如神经干细胞）调节免疫反应和促进修复也是一个有前景的方向。开发可靠的特异性生物标志物用于预后判断和治疗时间窗选择是临床转化的关键。

Conclusion

该综述得出结论，小胶质细胞和MdCs在AIS后的反应具有高度异质性和时间依赖性，两者在卒中的损伤和修复过程中均扮演着复杂且动态的双重角色。它们之间的相互作用对卒中恢复至关重要。深入了解驱动其表型转化的分子机制和它们之间的互作关系，对于开发新的免疫调节治疗策略以改善卒中预后具有重要意义。目前，区分这些细胞的特异性生物标志物以及靶向其有害功能同时保留其有益功能的治疗手段，仍是该领域面临的主要挑战和未来研究的重要方向。