3,4-二羟基苯乙二醇（DHPG）水平区分多系统萎缩与伴直立性低血压的帕金森病：脑脊液与血浆生物标志物的新突破

本刊推荐：为区分多系统萎缩（MSA）与伴直立性低血压的帕金森病（PD+OH），研究者开展回顾性观察研究，分析脑脊液与血浆中DHPG水平。结果显示，CSF/血浆DHPG比值、心脏DHPG动静脉增量及去甲肾上腺素溢出率可有效区分两者，为临床鉴别诊断提供新依据。

　　

在神经退行性疾病领域，多系统萎缩（Multiple System Atrophy, MSA）和伴直立性低血压的帕金森病（Parkinson Disease with Orthostatic Hypotension, PD+OH）均属于突触核蛋白病（synucleinopathies），其特征是α-突触核蛋白（α-synuclein）的异常沉积。尽管两者在病理上有所不同——MSA以胶质细胞胞浆内包涵体为主，而PD+OH则与路易体（Lewy bodies）相关——但它们都常伴有自主神经衰竭（autonomic failure）的表现，尤其是神经源性直立性低血压（neurogenic orthostatic hypotension, nOH）。临床上，尤其在疾病早期，MSA与PD+OH的鉴别诊断极具挑战性，而错误的诊断可能导致治疗策略的偏差和预后的误判。

长期以来，心脏交感神经成像技术如¹⁸F-多巴胺（¹⁸F-DA）正电子发射断层扫描（PET）被证明可以有效区分两者，因为它能检测到PD+OH患者中显著的心脏去甲肾上腺素能（noradrenergic）缺陷，而MSA患者通常保留该功能。然而，该技术仅在美国国立卫生研究院（NIH）临床中心可用，且具有放射性暴露、成本高昂及处于研究阶段的局限性。近年来，虽有研究探索脑脊液中α-突触核蛋白的种子活性（seeding activity）或皮肤活检中α-突触核蛋白沉积作为潜在生物标志物，但其鉴别效能尚不明确。因此，开发更实用、可广泛应用的生物标志物成为迫切需求。

在此背景下，David S. Goldstein团队开展了一项回顾性观察研究，聚焦于3,4-二羟基苯乙二醇（3,4-Dihydroxyphenylglycol, DHPG）——去甲肾上腺素（norepinephrine, NE）的主要神经元代谢产物。DHPG在血浆中主要来源于交感神经，反映神经元的代谢状态；在脑脊液中则提供中枢去甲肾上腺素合成、储存和代谢的窗口。基于MSA和PD+OH在中枢与外周末梢去甲肾上腺素能异常上的差异，研究者假设脑脊液与血浆中DHPG的比值、心脏去甲肾上腺素溢出率（cardiac NE spillover）及心脏DHPG动静脉增量（cardiac arteriovenous increments）可能有效区分这两种疾病。

该研究论文发表在《Clinical Autonomic Research》上，通过对1995年至2024年间在NIH临床中心评估的慢性自主神经衰竭或帕金森病患者数据进行分析，包括67例MSA患者、31例PD+OH患者以及107名对照（健康志愿者或直立不耐受患者）。主要技术方法涉及脑脊液和血浆的采集与处理、右心导管术用于测量心脏去甲肾上腺素溢出率和DHPG动静脉增量、¹⁸F-DA PET心脏交感神经成像、以及通过液相色谱与电化学检测法（liquid chromatography with electrochemical detection）测定儿茶酚胺（catechols）水平。所有操作均遵循标准化流程，且 assay 人员对临床数据设盲以避免偏差。

研究结果通过多个维度展开：

脑脊液与血浆儿茶酚分析：如图1所示，与对照组相比，MSA患者的脑脊液DOPA、DOPAC（3,4-二羟基苯乙酸）、NE和DHPG均显著降低（p < 0.0001），而PD+OH患者仅DOPAC降低。在血浆中，PD+OH患者的DHPG水平降低（p = 0.0064），但MSA患者未出现此现象。手臂动静脉DHPG增量在组间无差异。

CSF/血浆比值分析：CSF/血浆DHPG比值和NE比值在MSA中均低于PD+OH（图2A和2B），尤其是DHPG比值显示出明显的组间分离（p = 0.0005）。当将两个比值结合分析时，MSA和PD+OH患者完全无重叠（图2C），受试者工作特征（ROC）曲线分析显示曲线下面积（AUC）为0.8476（p < 0.0001），表明其具有高鉴别效能。

心脏生物标志物与成像：心脏¹⁸F-DA PET放射性在PD+OH中降低，在MSA中反而升高（图3A）。心脏去甲肾上腺素溢出率在PD+OH中显著降低，在MSA中高于对照组（图3B）。心脏DHPG动静脉增量在PD+OH中急剧降低（图3C）。当将CSF/血浆DHPG比值与心脏¹⁸F-DA放射性结合，或将心脏去甲肾上腺素溢出率与心脏DHPG动静脉增量结合时，MSA与PD+OH被完全区分（图3D和3E）。

这些结果验证了研究假设，表明DHPG相关生物标志物能有效区分MSA和PD+OH。从病理生理学角度，CSF DHPG降低反映中枢去甲肾上腺素能储备耗竭，这在两种疾病中均存在；而外周DHPG的差异则源于PD+OH中广泛的交感神经去神经支配（denervation），尤其是心脏特异性缺陷，而MSA中交感神经功能相对保留。CSF/血浆DHPG比值的降低在MSA中可能源于中枢耗尽但外周代谢正常，而在PD+OH中则因外周缺陷而比值相对较高。

研究结论强调，DHPG测量作为一种潜在可扩展的临床检测方法，即使无需侵入性心脏导管术，仅CSF/血浆DHPG比值也能提供 respectable 的鉴别能力。这为学术性自主神经医学中心提供了实用工具。此外，结合其他模态如皮肤活检或α-突触核蛋白种子扩增 assay，可能形成多模式诊断框架，提升鉴别效率。

然而，研究也存在局限性：样本来自单一中心且高度选择，缺乏神经病理学确认，以及DHPG assay 在商业实验室中尚未普及。未来需要前瞻性研究验证这些 biomarkers 在预测纯自主神经衰竭（pure autonomic failure）向中枢突触核蛋白病转化中的价值。

总之，这项研究引入了基于DHPG的神经化学生物标志物，为区分MSA和PD+OH提供了 pathophysiologically relevant 的依据，有望改善临床诊断流程和治疗策略。