对于患有高风险套细胞淋巴瘤的老年患者，采用利妥昔单抗（Rituximab）、苯达莫司汀（bendamustine）和阿糖胞苷（cytarabine）联合维奈托克拉（venetoclax）的治疗方案（FIL_V-RBAC）：一项多中心、单臂、二期临床研究

《The Lancet Child & Adolescent Health》：Rituximab, bendamustine, and cytarabine followed by venetoclax in older patients with high-risk mantle cell lymphoma (FIL_V-RBAC): a multicentre, single-arm, phase 2 study

该研究为首次前瞻性分层治疗套细胞淋巴瘤的II期试验，纳入140例患者（54高组，86低组），高组采用RBAC联合Venetoclax巩固（4个月800mg/日）及维持治疗（20个月400mg/日），2年无进展生存率达60%（95%CI 48-74），中位生存期37个月，主要不良反应为中性粒细胞减少（高巩固期28%，维持期19%），1例治疗相关死亡。证实Venetoclax可提升高组PFS，支持基于分子/形态学风险分层的个体化治疗策略。

　　

卡洛·维斯科（Carlo Visco）|瓦伦蒂娜·塔巴内利（Valentina Tabanelli）|玛丽亚·维多利亚·萨基（Maria Vittoria Sacchi）|安德烈亚·埃万杰利斯塔（Andrea Evangelista）|弗朗切斯卡·玛丽亚·夸利亚（Francesca Maria Quaglia）|斯特凡诺·菲奥里（Stefano Fiori）|里卡多·邦本（Riccardo Bomben）|玛丽亚·基亚拉·蒂西（Maria Chiara Tisi）|马塞洛·里瓦（Marcello Riva）|安娜·梅尔利（Anna Merli）|弗朗切斯科·罗通多（Francesco Rotondo）|康斯坦扎·弗拉恩扎（Costanza Fraenza）|玛丽亚·埃莱娜·卡拉佐洛（Maria Elena Carazzolo）|保罗·科拉迪尼（Paolo Corradini）|卢西亚·法里纳（Lucia Farina）|克劳迪娅·卡斯特利诺（Claudia Castellino）|亚历西亚·卡斯特利诺（Alessia Castellino）|维托里奥·鲁杰罗·齐利奥利（Vittorio Ruggero Zilioli）|克里斯蒂娜·穆齐（Cristina Muzi）|弗朗切斯科·皮亚扎（Francesco Piazza）|莫妮卡·巴尔扎罗蒂（Monica Balzarotti）

意大利维罗纳大学医学创新工程系，血液学专业

摘要

背景

苯达莫司汀（bendamustine）和利妥昔单抗（rituximab）联合中等剂量阿糖胞苷（cytarabine，简称RBAC）是针对年龄较大但身体状况良好的 mantle cell lymphoma 患者的标准初始治疗方案之一。本研究旨在探讨在 RBAC 方案中加入维奈托克拉克（venetoclax）是否能够提高高风险 mantle cell lymphoma 患者的无进展生存期。

方法

FIL_V-RBAC 是一项多中心、单臂、二期研究，由意大利淋巴瘤基金会（Fondazione Italiana Linfomi）在 35 家医疗机构开展。研究对象为未经治疗的 mantle cell lymphoma 患者，年龄需达到 65 岁或以上，且根据意大利淋巴瘤基金会修订的全面老年评估标准符合健康要求（或年龄低于 65 岁但符合东部合作肿瘤学组（Eastern Cooperative Oncology Group）性能状态评分 2 分或以下的标准）。根据是否存在 blastoid 形态、Ki67 指数达到 30% 或更高、TP53 基因突变或 17p 染色体缺失等因素，患者被分为高风险组或低风险组。低风险组患者接受 RBAC 治疗（利妥昔单抗 375 mg/m2，第 1 天使用；苯达莫司汀 70 mg/m2，第 1 和第 2 天使用；阿糖胞苷 500 mg/m2，第 1、2 和第 3 天使用），每 4 周为一个疗程，共进行 6 个疗程。高风险组患者在接受 4 个疗程的 RBAC 治疗后，继续接受固定疗程的维奈托克拉克口服治疗（4 个月，每日 800 mg）和维持治疗（20 个月，每日 400 mg）。主要终点是接受至少一个疗程 RBAC 的高风险组患者的 2 年无进展生存期。该试验已在 ClinicalTrials.gov 和 NCT03567876 注册，本报告为最终结果。

发现

2018 年 9 月 10 日至 2021 年 7 月 26 日期间，共有 155 名患者接受了筛选，其中 140 名患者被纳入研究并分析了研究终点数据。中位年龄为 72 岁（IQR 69–76 岁），107 名（76%）为男性，33 名（24%）为女性，所有患者均为白种人。54 名（39%）患者属于高风险组（其中 28 名[20%]具有 TP53 基因突变，19 名[14%]具有 17p 染色体缺失，34 名[24%] Ki67 指数 ≥30%，13 名[9%]具有 blastoid 形态），86 名（61%）属于低风险组。中位随访时间为 45 个月（IQR 40–55 个月），高风险组的 2 年无进展生存率为 60%（95% CI 48–74），低风险组的 2 年无进展生存期为 37 个月（95% CI 19–未达到）。在维奈托克拉克维持治疗期间，最常见的 3 级或更严重的不良事件是中性粒细胞减少（43 名患者中的 12 名[28%]），其次是血小板减少（3 名[7%]）和皮肤反应（3 名[7%）。在维奈托克拉克维持治疗期间，最常见的 3 级或更严重的不良事件是中性粒细胞减少（37 名患者中的 7 名[19%]），其次是血小板减少（2 名[5%]）和贫血（2 名[5%）。在 140 名患者中，有 1 名（1%）因治疗相关原因死亡（一名高风险组患者在首次接受 RBAC 治疗时发生肿瘤溶解综合征）。

解读

据我们所知，这是首项根据患者风险特征对 mantle cell lymphoma 患者进行不同治疗方案分层的前瞻性研究。研究结果表明，加入维奈托克拉克可以提高高风险患者的 RBAC 治疗效果。这些发现强调了在初次诊断时识别高风险患者的重要性。

资助

本研究得到了意大利淋巴瘤基金会（Fondazione Italiana Linfomi–Ente del Terzo Settore）、意大利白血病和淋巴瘤协会（Leukemia and Lymphoma Society）以及意大利卫生部的支持，同时还有 AbbVie 公司的资助。

翻译

摘要的意大利语翻译见补充材料部分。

引言

mantle cell lymphoma 是一种侵袭性较强的非霍奇金淋巴瘤亚型，其临床病程具有高度异质性，¹且目前尚无标准的一线治疗方法。¹对于不适合移植或年龄较大的患者，治疗选择包括 R-CHOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松）或苯达莫司汀联合利妥昔单抗^{2, 3, 4}，之后通常会进行利妥昔单抗维持治疗^{5, 6}。然而，多项前瞻性研究表明，无论年龄、临床表现或治疗方案如何，组织病理学或生物学风险因素（如 TP53 基因突变）都与较差的总体生存率相关^{7, 8, 9, 10}。当前的临床实践指南将苯达莫司汀联合中等剂量阿糖胞苷（RBAC）作为年龄较大且身体状况良好的 mantle cell lymphoma 患者的标准一线治疗方案^{8, 11, 12, 13, 14}。在我们之前的 FIL_RBAC500 试验中⁸，RBAC 与历史对照方案（仅使用苯达莫司汀联合利妥昔单抗或 R-CHOP）相比表现更优¹⁵，但高风险患者的无进展生存率明显较低。

维奈托克拉克（venetoclax）是一种 BH3 模拟药物，在复发性或难治性 mantle cell lymphoma 治疗中显示出显著的临床疗效。该药物耐受性良好，3–4 级不良事件发生率较低，适合用于联合治疗¹⁶。

本研究旨在通过根据风险评估将患者分为不同组别，探讨在 RBAC 方案中加入维奈托克拉克是否能够提高高风险 mantle cell lymphoma 患者的无进展生存期。低风险组患者仅接受 RBAC 治疗，而高风险组患者则先接受短期 RBAC 治疗，随后进行固定疗程的维奈托克拉克单药治疗。本文报告了该试验的最终结果。

研究设计与参与者

FIL_V-RBAC 是一项多中心、单臂、二期研究，由意大利淋巴瘤基金会在 35 家大学医院、研究医院、综合医院和诊所开展（详见附录 2 第 31 页）。符合条件的患者为未经治疗的 mantle cell lymphoma 患者，具有明确的组织病理学诊断。患者年龄需达到 65 岁或以上，并根据意大利淋巴瘤基金会修订的全面老年评估标准符合健康要求¹⁷；或者年龄低于 65 岁

结果

2018 年 9 月 10 日至 2021 年 7 月 26 日期间，共有 155 名患者接受了筛选，其中 140 名被纳入研究并分析了研究终点数据（见图 1）。54 名（39%）患者被归类为高风险组，86 名（61%）被归类为低风险组。在最终分析中，高风险组中有 43 名（80%）患者开始接受维奈托克拉克维持治疗，37 名（69%）患者开始接受维奈托克拉克维持治疗，25 名（46%）患者完成了整个治疗方案（共 20 个维持疗程）。

讨论

据我们所知，FIL_V-RBAC 试验是首项根据患者风险特征对 mantle cell lymphoma 患者进行不同治疗方案分层的前瞻性研究。试验结果拒绝了零假设（高风险组患者的 2 年无进展生存率为 40%），表明在 RBAC 方案中加入维奈托克拉克可以提高治疗效果。维奈托克拉克使部分部分反应的患者达到了完全反应

利益声明

作者的简历中列出了来自白血病和淋巴瘤协会（Leukemia & Lymphoma Society）的研究资助（资助编号 MCL7005–24）；来自 AbbVie、Bristol Myers Squibb、AstraZeneca、Servier、Incyte、Roche、Pfizer、Novartis、Gentili、Janssen、Kite-Gilead、BeiGene、Lilly 和 Kyowa Kirin 的演讲或报告报酬；以及来自 AbbVie、Bristol Myers Squibb、AstraZeneca、Servier、Incyte、Roche、Pfizer、Novartis、Gentili、Janssen、Kite-Gilead、BeiGene、Lilly 和 Kyowa Kirin 的会议参加和/或差旅费用支持

致谢

本研究得到了 AbbVie 的慷慨资助。本研究还得到了意大利淋巴瘤基金会（Fondazione Italiana Linfomi–Ente del Terzo Settore）和意大利卫生部的支持（资助编号 MCL7005–24），以及意大利卫生部开展的“2021 年青年研究人员专项研究项目”（Progetto di Ricerca Finalizzata e Giovani Ricercatori 2021，资助编号 RF-2021–12371972）的资助。我们感谢所有参与本研究的患者，同时感谢意大利淋巴瘤基金会及其工作人员的支持。