《The Lancet Child & Adolescent Health》：Emerging therapeutic strategies for mature T-cell and natural killer-cell lymphomas
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成熟T细胞和自然杀伤细胞淋巴瘤是异质性较高的罕见淋巴瘤，传统化疗效果有限。近年靶向CD30单抗（brentuximab vedotin）、CCR4单抗（mogamulizumab）及免疫检查点抑制剂（如pembrolizumab）在临床试验中显示显著疗效，表观遗传调控异常（如HDIs）和细胞治疗（CAR-T）等新疗法亦在探索中。
Eric Tse|Christiane Querfeld|Kenji Ishitsuka|Yok-Lam Kwong
香港特别行政区香港大学临床医学院内科医学肿瘤学与造血干细胞移植科血液学系
摘要
成熟T细胞和自然杀伤细胞肿瘤是一组异质性的罕见淋巴瘤。针对这一亚组的传统治疗方法主要是细胞毒性化疗，效果并不理想，治疗结果也不令人满意。随着对疾病生物学理解的深入，近年来取得了显著进展。针对T细胞淋巴瘤表面抗原的单克隆抗体或抗体-药物偶联物已被批准用于治疗CD30阳性的结节性和皮肤T细胞淋巴瘤（如brentuximab vedotin），以及用于治疗蕈样肉芽肿和成人T细胞白血病/淋巴瘤（如mogamulizumab）。此外，免疫检查点阻断技术在蕈样肉芽肿和结外自然杀伤/T细胞淋巴瘤的治疗中也显示出潜力。成熟T细胞和自然杀伤细胞淋巴瘤中经常存在表观遗传失调；因此，作用于表观遗传调节因子的治疗药物（如组蛋白去乙酰化酶抑制剂）已在临床试验中进行了测试，并取得了有希望的结果。目前正在进行包括细胞疗法和过继免疫疗法在内的新型治疗方法的评估。在本系列文章中，我们讨论了传统治疗方案的局限性以及这些新型方法在成熟T细胞和自然杀伤细胞淋巴瘤中的应用。
引言
成熟T细胞和自然杀伤细胞淋巴瘤是一组由T细胞和自然杀伤细胞衍生的异质性淋巴瘤。根据2022年世界卫生组织的最新分类，这一类淋巴瘤包含34种不同的病理实体。1从临床角度来看，它们的发病率低于B细胞淋巴瘤，但在某些情况下具有地域性的分布特征。2本系列的第一篇文章3讨论了各种成熟T细胞和自然杀伤细胞淋巴瘤的流行病学特征及其在全球范围内的发病率差异。由于相对于B细胞淋巴瘤来说较为罕见，针对成熟T细胞和自然杀伤细胞淋巴瘤的治疗方案在随机临床试验中的研究较少。因此，许多治疗方法都是基于B细胞淋巴瘤的治疗方案制定的，尽管效果较差（见附录）。4在本系列的第三篇文章中，我们讨论了最常见的成熟T细胞和自然杀伤细胞淋巴瘤亚型的最新治疗方法（见表）。许多新型疗法的开发基于对淋巴瘤细胞生物学特性及其与肿瘤微环境相互作用的理解。本系列的第二篇文章57探讨了结外自然杀伤/T细胞淋巴瘤的分子发病机制及其对临床应用的影响。
部分内容
单克隆抗体
CD30在间变性大T细胞淋巴瘤中普遍表达，在约50%的未另行指定的外周T细胞淋巴瘤中表达，在其他类型的成熟T细胞淋巴瘤中表达比例可达30%。58, 59在复发或难治性病例中，抗CD30抗体药物偶联物brentuximab vedotin在超过80%的间变性大T细胞淋巴瘤和其他类型的T细胞淋巴瘤中引发了反应。5, 6在一线治疗中，brentuximab vedotin与CHP（环磷酰胺、多柔比星）联合使用...单克隆抗体
在蕈样肉芽肿和Sézary综合征的皮肤样本中，平均有14%的淋巴瘤细胞对CD30呈阳性。12在一项三期试验中，131名复发或难治性CD30阳性蕈样肉芽肿或原发性皮肤间变性大T细胞淋巴瘤患者被随机分配接受brentuximab vedotin或对照组治疗（甲氨蝶呤或贝沙罗汀，由医生决定）。13中位随访时间为23个月（95%置信区间18.4–26.1个月），brentuximab vedotin组的总体反应率为65%（31...单克隆抗体
CCR4几乎在所有成人T细胞白血病/淋巴瘤的肿瘤细胞上表达。21, 22mogamulizumab作为联合化疗药物或单一药物已在日本被批准用于治疗初次治疗或复发的成人T细胞白血病/淋巴瘤。21, 22在一项随机二期试验中，比较了VCAP（长春新碱、环磷酰胺、多柔比星和泼尼松）、AMP（多柔比星、雷尼霉素和泼尼松）以及VECP（长春新碱、依托泊苷、卡铂）等联合治疗方案的效果...免疫疗法
多项研究表明，PD-1免疫检查点阻断在结外自然杀伤/T细胞淋巴瘤中的疗效显著。对pembrolizumab在复发或难治性结外自然杀伤/T细胞淋巴瘤中的回顾性分析显示，总体反应率为60–100%，完全缓解率为30–70%。42, 43一项针对16名复发或难治性患者的前瞻性二期研究显示，pembrolizumab的总体反应率为62.5%（16名患者中有10名达到完全缓解）...结论
虽然针对B细胞淋巴瘤的新型有效治疗方法（包括双特异性T细胞结合剂和CAR T细胞）已取得成功，但这些方法在成熟T细胞和自然杀伤细胞淋巴瘤中的效果尚未得到验证。对这些淋巴瘤生物学特性的更好理解促使了针对不同肿瘤内在病理过程和外在免疫系统（包括肿瘤微环境）的新药开发，从而实现了更有效的疾病控制。未来需要进一步的研究...利益冲突声明
ET获得香港大学SH Ho血液学与肿瘤学讲席教授职位的支持。ET担任AbbVie、AstraZeneca、BeOne Medicines、Janssen、MSD、Novartis、Pfizer和Sanofi等公司的顾问委员会成员；曾接受AstraZeneca和MSD的资助或研究支持；同时担任Alexion和AstraZeneca的安全数据监测委员会成员。CQ是Leukemia & Lymphoma Society的临床学者，并担任Citius等公司的顾问委员会或指导委员会成员...
