慢性鼻窦炎治疗策略的重大突破：内镜鼻窦手术显著优于长期低剂量克拉霉素疗法（MACRO试验）

《The Lancet》：The clinical effectiveness of clarithromycin versus endoscopic sinus surgery for adults with chronic rhinosinusitis with and without nasal polyps (MACRO): a pragmatic, multicentre, three-arm, randomised, placebo-controlled phase 4 trial

《柳叶刀》最新发表的三臂随机对照试验显示，对于经标准药物治疗无效的慢性鼻窦炎（CRS）患者，内镜鼻窦手术（ESS）在改善疾病特异性生活质量（SNOT-22评分）方面显著优于3个月低剂量克拉霉素治疗（调整后平均差-18.13分，p<0.0001），而克拉霉素与安慰剂相比无显著差异。这一高质量证据为CRS治疗路径的优化提供了关键依据，将有效减少抗生素滥用并指导手术决策。

　　

慢性鼻窦炎（Chronic Rhinosinusitis, CRS）是一种常见的上呼吸道慢性炎症性疾病，全球成人患病率约9%，主要表现为鼻塞、流涕、面部疼痛和嗅觉减退等症状，严重影响患者生活质量。尽管标准药物治疗（鼻内皮质激素和盐水冲洗）对多数患者有效，但约三分之一患者对药物治疗反应不佳，需要进一步干预。临床实践中存在两大争议：长期低剂量大环内酯类抗生素的疗效缺乏高质量证据支持，而内镜鼻窦手术（Endoscopic Sinus Surgery, ESS）的有效性也缺乏与药物治疗的直接比较研究。这种证据缺失导致临床实践存在巨大差异——英国各地的ESS手术率存在五倍差异，抗生素使用模式也不统一。

为解决这一关键临床问题，由英国国家健康与护理研究所资助的MACRO试验应运而生。这项 pragmatic（实用型）、多中心、三臂、随机、安慰剂对照的4期试验于2018-2023年在英国20个二级和三级医疗中心开展，旨在比较ESS与3个月低剂量克拉霉素治疗对CRS成人的临床有效性。研究结果近期发表在顶级医学期刊《The Lancet》上，为CRS的治疗策略提供了高质量证据。

研究人员采用了几项关键技术方法：通过多中心随机对照试验设计，将514名CRS患者（含或不含鼻息肉）按1:1:1比例随机分配到ESS组、克拉霉素组或安慰剂组；使用22项鼻鼻结局测试（Sino-Nasal Outcome Test-22, SNOT-22）作为主要终点评估疾病特异性生活质量；采用混合效应线性模型进行统计分析，调整了息肉状态和基线SNOT-22评分等协变量；通过区组随机化（块大小3和6）确保组间平衡，并对药物分配实施盲法。

研究结果

主要结局

随机化后6个月，ESS组的SNOT-22评分显著低于克拉霉素组（调整后平均差-18.13，98.33% CI -24.26至-11.99，p<0.0001）和安慰剂组（-20.44，-26.42至-14.46，p<0.0001），而克拉霉素与安慰剂组间无显著差异（-3.11，-8.56至2.33，p=0.17）。ESS组中97%的患者达到最小临床重要差异（8.9分），显著高于药物组。

随时间变化趋势

SNOT-22评分显示ESS组的改善从3个月开始持续到6个月，而药物组的效果维持在基线水平附近。6周时各组间无显著差异，但3个月时ESS已显示出显著优势。

次要结局

Lund-Kennedy内镜评分（LKES）和Lildholdt息肉评分（LPS）的变化模式与主要结局一致，ESS组显著优于药物组。嗅觉得分（Sniffin' Sticks TDI）在ESS组与安慰剂组间有显著差异但未达最小临床重要差异。峰值鼻吸气流（PNIF）和呼气峰流速（PEFR）无明显组间差异。需要进一步治疗的比例在各组间无显著差异。

亚组分析

ESS的疗效优势在CRS伴鼻息肉和不伴鼻息肉两个亚组中均保持一致。基于IgE水平和嗜酸性粒细胞计数的内型分析未显示明显的治疗效果异质性，但非2型炎症亚组中克拉霉素可能有一定效果趋势（p=0.074）。

安全性

严重不良事件发生率低（总体的1.7%），组间无显著差异，无死亡事件。克拉霉素组最常见的不良反应是腹痛和腹泻。

研究结论与意义

MACRO试验提供了迄今为止最高质量的证据表明：对于药物治疗效果不佳的CRS患者，ESS能显著改善疾病特异性生活质量，效果远优于长期低剂量克拉霉素治疗；而克拉霉素与安慰剂相比无显著差异，不支持其在该人群中的常规使用。这一发现具有重要临床意义和实践指导价值。

研究结果解决了CRS管理中的关键证据缺口，为临床决策提供了明确依据：初级保健医生和耳鼻喉科专家可更有信心地向患者推荐ESS作为药物治疗失败后的有效选择；同时应避免在未选择患者中常规使用长期大环内酯类抗生素，这有助于减少抗生素耐药性和潜在不良反应。

研究的优势包括其 pragmatic 设计、大样本量、低脱落率和高依从性，确保了结果的外推性。局限性包括非2型炎症亚组样本量不足、非白人群体代表性有限，以及COVID-19大流行对部分数据收集的影响。

该研究对医疗资源配置和临床路径优化具有重要启示： streamlining临床路径可减少不必要的就诊和咨询，节省医疗资源；同时为国际临床指南的更新提供了关键证据。研究者计划继续对参与者进行长达5年的随访，以评估治疗的长期效果和疾病复发情况，这将为进一步完善CRS的长期管理策略提供重要信息。