EGFR-TKI联合化疗对EGFR激活突变非小细胞肺癌的生物学影响：抑制耐药与降低肿瘤负荷的双重机制

本研究针对EGFR-TKI治疗EGFR激活突变阳性非小细胞肺癌（NSCLC）过程中耐药机制和肿瘤进展的问题，通过JCOG1404/WJOG8214L试验的 biomarker 分析，发现插入化疗可显著抑制EGFR T790M耐药突变出现、降低cfDNA中激活突变等位基因数量，并改善TP53共突变患者预后，为EGFR-TKI联合化疗提供了重要的生物学依据。

　　

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）的出现彻底改变了携带EGFR激活突变（如外显子19缺失或L858R点突变）的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗格局。然而，耐药问题始终是临床面临的重大挑战。第一代EGFR-TKI如吉非替尼的主要耐药机制是EGFR T790M突变，而第三代药物奥希美替尼虽能克服T790M耐药，但患者通常在约2年内仍会出现耐药，耐药机制复杂多样，包括旁路信号通路激活或向小细胞肺癌转化等。近年来，多项临床试验显示，EGFR-TKI联合铂类化疗对EGFR突变阳性NSCLC患者展现出良好的疗效，但其对癌症生物学的具体影响尚不明确。

为了深入探索化疗在EGFR-TKI治疗过程中的生物学作用，由日本九州大学医学研究院呼吸内科的Eiji Iwama、Kazuko Sakai、Isamu Okamoto等学者领导的研究团队，开展了一项基于JCOG1404/WJOG8214L随机III期试验的前瞻性生物标志物研究（JCOG1404/WJOG8214LA1），其研究成果发表在《Lung Cancer》上。

研究人员利用来自75家机构的200名患者的血浆和组织标本，综合运用了液滴数字PCR（ddPCR）和靶向22个癌症相关基因（包括EGFR, TP53, PIK3CA等）的下一代测序（NGS）技术。样本队列来源于III期临床试验的参与者，样本采集时间点包括基线、治疗中期（第57天，化疗前）、化疗后（第134天）以及疾病进展（PD）时。

3.1. Patient population

研究纳入了200名患者，其中113人实际接受了EGFR-TKI单药治疗，87人接受了EGFR-TKI联合插入化疗。与主研究结果一致，联合治疗组的中位无进展生存期（PFS）显著优于单药组。

3.2. Detection of EGFR activating mutations in cfDNA at baseline and clinical outcome

研究发现，基线时在细胞游离DNA（cfDNA）中能检测到EGFR激活突变的患者，其临床分期更晚、中枢神经系统转移更多、体能状态更差。这部分患者接受EGFR-TKI单药治疗的中位PFS较短（11.8个月），但插入化疗显著改善了他们的PFS（17.5个月），表明化疗对肿瘤负荷较高的患者益处更明显。

3.3. Monitoring of EGFR activating mutations in cfDNA by ddPCR analysis

通过动态监测发现，EGFR激活突变在cfDNA中的等位基因数量在治疗过程中发生显著变化：TKI治疗初期（第57天）大幅下降，化疗后（第134天）略有回升，疾病进展时则急剧增加。关键的是，在疾病进展时，联合化疗组患者cfDNA中的激活突变等位基因数量显著低于单药组，提示化疗有效抑制了肿瘤负荷。

3.4. Monitoring of the EGFR T790M mutation in cfDNA by ddPCR analysis

对T790M耐药突变的监测揭示了化疗的另一个重要作用。在吉非替尼治疗组中，联合化疗有效抑制了T790M突变在cfDNA中出现频率和等位基因数量的增加。而奥希美替尼单药治疗本身就强力抑制了T790M突变，在疾病进展时甚至检测不到该突变。

3.5. Somatic mutations identified in plasma or tumor specimens by NGS analysis

NGS分析发现，27.6%的患者存在TP53共突变。联合化疗对PFS的改善在携带TP53共突变的患者中更为明显（中位PFS: 18.8 vs. 13.5个月）。尤其值得注意的是，发生在DNA结合域（外显子6-8）的TP53突变患者预后更差，但他们从联合化疗中的获益也更大。

研究的讨论与结论部分强调，本研究首次从生物学角度证实，化疗在EGFR-TKI治疗中扮演了双重角色：一是直接抑制肿瘤生长，降低肿瘤负荷（体现为疾病进展时cfDNA中突变等位基因数量减少）；二是抑制耐药克隆（如T790M阳性克隆）的出现和发展。此外，化疗对于伴有不良预后因素（如TP53共突变）的患者效果尤为显著，这可能源于其能够抑制旁路信号通路的激活。这些发现为EGFR-TKI联合化疗的治疗策略提供了坚实的理论依据，支持了对EGFR突变阳性NSCLC患者采用此种联合治疗方案。然而，研究也指出中断奥希美替尼治疗可能带来风险，提示 concurrent（ concurrent ）化疗与TKI连续给药可能是更优策略，这与FLAURA2研究的结果相呼应。未来仍需更深入的研究来全面阐明化疗影响EGFR-TKI耐药的具体分子机制。