激光粉末床熔融（LPBF）制造的GH4099镍基超合金的温敏拉伸性能及变形机制

《Materials Characterization》：Temperature-dependence tensile behavior and deformation mechanism of GH4099 Ni-based superalloy manufactured by laser powder bed fusion (LPBF)

穴位精准刺激与腺苷缓释水凝胶微球系统开发及其镇痛抗炎机制研究。

　　在当今社会，疼痛已成为一个严重的公共卫生问题，不仅影响患者的生活质量，还带来了显著的经济负担。尽管现有的镇痛策略多种多样，包括药物镇痛、神经调节、神经阻滞等，但这些方法各自存在一定的局限性。例如，药物镇痛虽然在临床上广泛应用，但由于其副作用和药代动力学特性，长期使用可能引发呼吸抑制和依赖性等问题。而局部麻醉药物则因代谢迅速、生物利用度有限，只能提供短暂的缓解。神经调节和神经阻滞技术虽然有效，但往往需要手术操作，成本较高，且存在神经损伤的风险。因此，创新性的互补和替代医学以及生物医学工程方法正逐步展现出新的临床前景，为疼痛管理提供更有效的解决方案。

其中，针灸作为一种传统的中医疗法，因其相对安全、可持续性强的特点而受到越来越多的关注。针灸通过刺激特定穴位来缓解疼痛和治疗疾病，其机制被认为与体内多种内源性物质的释放有关，其中腺苷（Adenosine, ADO）在疼痛调节中扮演了重要角色。腺苷作为内源性神经递质，具有显著的镇痛效果。研究显示，直接在穴位注射腺苷可以产生与电针相似的镇痛效果，这表明腺苷在针灸疗法中的关键作用。然而，针灸治疗的效果受到多种因素的影响，如穴位选择和刺激时间的差异，使得其标准化和可重复性受到挑战。因此，寻找一种能够模拟针灸作用、实现精准和持续药物释放的方法成为研究的重点。

针对这一挑战，研究人员提出了一种基于水凝胶微球的新型药物递送系统，以实现单次剂量、长期作用的穴位刺激。这种系统利用了水凝胶的特性，即其具有良好的水合能力，能够负载并缓慢释放水溶性药物分子。传统的水凝胶材料在注射后容易变形和扩散，导致药物无法在穴位处保持稳定。而水凝胶微球因其微米级的尺寸和较大的比表面积，能够更精确地定位在穴位处，从而提高药物的局部作用效率。此外，水凝胶微球的表面经过聚多巴胺（PDA）修饰，模仿了贻贝的粘附机制，从而增强了其在体内的粘附性和持久性。

PDA是一种具有广泛粘附特性的材料，其表面富含儿茶酚基团，能够在多种基质上形成稳定的粘附层。通过氧化自聚合法，PDA可以在水凝胶微球表面形成一层坚固的壳层，从而提高其在体内的附着能力。这种粘附性不仅有助于微球在穴位处的稳定存在，还能减少药物的扩散，延长其释放时间。研究中采用的水凝胶微球是由含有腺苷的磷脂（PS）脂质体和凝胶atin甲基丙烯酸酯（GelMA）组成的复合结构，通过微流控技术制备，以确保微球的均匀性和可控性。这种微球系统能够实现腺苷的持续释放，从而模拟针灸的治疗效果。

在体外实验中，研究人员评估了水凝胶微球的生物相容性，使用了巨噬细胞和成纤维细胞进行实验。结果显示，无论是在细胞存活率还是细胞增殖活性方面，微球均表现出良好的生物相容性，没有明显的细胞毒性。此外，通过荧光显微镜观察，研究人员发现FITC标记的脂质体在微球内部均匀分布，进一步验证了其作为药物载体的有效性。

在体内实验中，研究人员测试了水凝胶微球的粘附性和药物保留能力。通过在小鼠皮肤上注射微球，并在PBS溶液中冲洗，发现PDA修饰的微球能够牢固地附着在注射部位，而未修饰的微球则容易扩散。为了进一步验证其在穴位处的定位能力，研究人员使用了吲哚菁绿（ICG）标记的脂质体，并将其注射到ST36穴位。结果表明，PDA修饰的微球能够在穴位处保持较长时间的药物释放，其荧光信号在9天内依然集中在该部位，而未修饰的微球则在较短时间内出现信号扩散。这表明，PDA修饰的水凝胶微球能够实现更精确的穴位刺激，提高治疗效果。

在体内的镇痛测试中，研究人员采用完全弗氏佐剂（CFA）诱导的炎症痛模型，通过单次剂量在ST36穴位注射PDA/ADO脂质体@GelMA微球，观察其镇痛效果。结果显示，与对照组相比，PDA/ADO脂质体@GelMA微球在注射后2小时内显著提高了小鼠的爪撤回阈值（PWT），并且在接下来的7天内持续保持较高的镇痛效果。相比之下，单纯的腺苷注射或未修饰的水凝胶微球在6小时后镇痛效果迅速下降，说明需要持续的药物释放才能维持镇痛作用。此外，PDA/ADO脂质体@GelMA微球在注射到非穴位部位时，虽然也表现出一定的镇痛效果，但其效果明显弱于在ST36穴位注射的情况，进一步支持了精准穴位刺激的重要性。

除了镇痛效果，研究人员还评估了该系统的抗炎作用。通过检测血液中的炎症因子水平，如TNF-α和IL-6，发现PDA/ADO脂质体@GelMA微球能够显著降低这些炎症因子的浓度，特别是在注射后的第3天。到了第7天，尽管所有组的炎症水平均有所下降，但PDA/ADO脂质体@GelMA微球组的炎症水平仍然最低，接近于正常对照组。这表明，该系统不仅能够实现局部的镇痛作用，还具有显著的全身抗炎效果。此外，通过组织病理学分析，研究人员发现PDA/ADO脂质体@GelMA微球能够有效减少炎症细胞的浸润，进一步验证了其抗炎潜力。

为了确保该系统的长期安全性和生物相容性，研究人员还对主要器官进行了组织切片和H&E染色分析。结果显示，PDA/ADO脂质体@GelMA微球在注射7天后，主要器官未出现明显的病理变化或毒性反应，说明该材料在体内具有良好的安全性。这些结果表明，PDA/ADO脂质体@GelMA微球不仅能够实现长期的镇痛和抗炎效果，还具备良好的生物相容性，适合用于临床应用。

综上所述，本研究开发了一种基于水凝胶微球的新型穴位刺激方法，通过PDA修饰和慢释设计，实现了单次剂量、长期作用的镇痛和抗炎效果。这种系统不仅克服了传统针灸治疗中因操作复杂性和个体差异导致的标准化问题，还提供了更安全、可控的替代方案。通过体外和体内的实验验证，该方法在生物相容性、粘附性和药物释放特性方面均表现出显著优势，为疼痛管理领域带来了新的思路和解决方案。未来，随着技术的进一步发展和临床应用的拓展，这种基于水凝胶微球的穴位刺激方法有望成为一种更高效、更安全的镇痛治疗手段。