综述：铁死亡（Ferroptosis）的生物学及其在肝病中的作用

本综述系统阐述了铁死亡（Ferroptosis）这一铁依赖性、非凋亡性细胞死亡形式的核心机制及其在肝病中的关键作用。文章详尽梳理了其分子调控网络，包括脂质过氧化、抗氧化通路（如GPX4、FSP1-CoQ10）及不稳定铁池（LIP）的调节，并深入探讨了其在各类肝病（如急性肝损伤、MASLD/MASH、肝纤维化、HCC）中的双重角色（促进疾病或抑制肿瘤），为靶向铁死亡防治肝病提供了重要的理论依据和前景展望。

　　

机制与铁死亡的调控

铁死亡是一种由铁依赖性脂质过氧化驱动的、不同于凋亡的程序性细胞死亡形式。其核心特征是细胞膜上的磷脂（PLs），特别是多不不饱和脂肪酸（PUFAs）发生过氧化，导致膜完整性受损和损伤相关分子模式（DAMPs）的释放。

参与铁死亡调控的磷脂代谢（图1）

多不饱和脂肪酸（PUFAs）因其碳氢（C-H）键较弱，极易发生脂质过氧化，是铁死亡的关键底物。酰基辅酶A合成酶长链家族成员4（ACSL4）和溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶3（LPCAT3）负责激活PUFAs并将其掺入膜磷脂中，从而增加细胞对铁死亡的敏感性。细胞间接触可通过Merlin-Hippo-YAP通路下调ACSL4表达，降低铁死亡敏感性。

此外，还存在ACSL4非依赖性的PUFA过氧化途径。其一涉及Pleckstrin Homology-Like Domain Family A Member 2 (PHLDA2)与花生四烯酸脂氧合酶12（ALOX12）的复合物；其二是细胞色素P450酶系统，它们通过POR和CYB5R1等酶催化脂质过氧化反应。

与PUFAs相反，单不饱和脂肪酸（MUFAs）能抑制铁死亡。ACSL3依赖的MUFA激活可通过竞争性抑制PUFA过氧化来赋予细胞铁死亡抗性。PI3K-AKT-mTOR信号通路的激活可通过固醇调节元件结合蛋白1（SREBP1）介导的MUFA生成来抑制铁死亡。膜结合O-酰基转移酶结构域包含蛋白1和2（MBOAT1/2）能将MUFAs选择性转移至溶血磷脂酰乙醇胺，增加MUFA-PE水平，减少PUFA-PE，从而抑制铁死亡。

活性氧（ROS）对铁死亡的调控（图2）

GPX4依赖的调控

谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）是抵抗铁死亡的核心酶，它能将膜上的脂质氢过氧化物还原为醇类。其活性依赖于谷胱甘肽（GSH）。系统Xc^-（由SLC7A11和SLC3A2组成的异二聚体）负责将胱氨酸转运入细胞，随后还原为半胱氨酸，用于合成GSH，对维持细胞内GSH水平至关重要。半胱氨酸也可通过内吞富含半胱氨酸的蛋白质并经溶酶体分解代谢间接获得。

GPX4活性中心的硒代半胱氨酸（U46）是其发挥过氧化物酶活性的关键。硒水平的调节成为控制铁死亡的潜在策略。低硒会导致核糖体在GPX4的UGA密码子处停滞，导致翻译提前终止和GPX4片段被蛋白酶体清除。过氧化物还原酶6（PRDX6）可作为硒的递送系统，促进硒代半胱氨酰-tRNA的合成，从而维持GPX4表达，赋予铁死亡抗性。

其他分子如多药耐药蛋白1（MDR1）通过驱动GSH外排促进铁死亡，而半胱氨酸双加氧酶1（CDO1）则通过消耗半胱氨酸和GSH来促进铁死亡。

GPX4非依赖的调控

FSP1和辅酶Q₁₀（CoQ₁₀）

铁死亡抑制蛋白1（FSP1）利用NADPH还原CoQ₁₀，还原型的CoQ₁₀（CoQH₂）能够清除过氧化的脂质，从而抑制铁死亡。StAR相关脂质转移结构域包含蛋白7（STARD7）有助于将CoQ₁₀转运至质膜。FSP1还能将维生素K还原为其氢醌形式，后者是一种有效的自由基捕获抗氧化剂，可抑制脂质过氧化。AMPK介导的ALDH7A1磷酸化可将FSP1招募至细胞膜，使其在铁死亡应激下被快速激活。

其他内源性代谢物如四氢生物蝶呤（BH₄）、维生素E和维生素A也是能抑制铁死亡的自由基捕获抗氧化剂。GTP环化水解酶1（GCH1）通过产生脂溶性抗氧化剂BH₄来抑制铁死亡，BH₄能通过重塑脂膜环境，增加还原型CoQ₁₀含量并降低PUFA-PLs浓度。胆固醇生物合成途径的代谢物7-脱氢胆固醇（7-DHC）可作为自由基捕获剂被优先氧化，从而保护膜磷脂，抑制铁死亡。这些通路均依赖NADPH作为电子供体来再生抗氧化剂，因此细胞NADPH池是铁死亡敏感性的关键决定因素。

线粒体蛋白

二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）位于线粒体内膜，参与嘧啶生物合成，它通过还原泛醌（Ubiquinone）来生成泛醇（Ubiquinol），从而抑制铁死亡。硒可通过激活硫化物醌氧化还原酶（SQOR）来还原线粒体内的泛醌，从而快速保护 against 脂质过氧化和铁死亡。

细胞色素c（Cytochrome c）在凋亡中起关键作用，但新研究发现其能抑制铁死亡。细胞色素c能增加肌醇多磷酸-4-磷酸酶IA（INPP4A）的活性，促进磷脂酰肌醇-3-磷酸（PI(3)P）的形成，从而防止磷脂过氧化和质膜破裂。因此，胞质中的细胞色素c复合物在不同细胞死亡通路中扮演着相反的角色：促进凋亡但抑制铁死亡。

其他

谷胱甘肽S-转移酶P1（GSTP1）通过激活不依赖硒的GSH过氧化物酶活性来解毒脂质过氧化物，这是一种既不依赖GPX4也不依赖FSP1的机制。p53介导的铁死亡主要通过ROS诱导应激下的ALOX12脂氧合酶发生，构成了另一条独立的GPX4非依赖性通路。钙非依赖性磷脂酶A2β（iPLA2β）能从磷脂的甘油骨架上切割酰基尾，释放氧化脂肪酸，其介导的脂质解毒对于抑制p53介导的铁死亡至关重要。

白细胞介素-4诱导蛋白1（IL4i1）是一种免疫细胞分泌的氨基酸氧化酶，它通过产生吲哚-3-丙酮酸来清除自由基并激活抗氧化基因表达，从而抑制铁死亡。此外，诱导型一氧化氮合酶（iNOS/NOS2）通过抑制ALOX15介导的脂质过氧化，抑制M1巨噬细胞中的铁死亡。

铁的调控（图3）

不稳定铁池（LIP）

铁代谢相关蛋白的表达和活性受铁调节蛋白（IRP）1和2的控制。转铁蛋白（Transferrin）、转铁蛋白受体（TfR）、ZIP8/SLC39A8、ZIP14/SLC39A14（介导肝细胞非转铁蛋白结合铁的摄取）、铁输出蛋白铁转运蛋白（Ferroportin）以及Prominin 2都参与铁死亡的调控。除了IRPs，共济失调毛细血管扩张突变激酶（ATM）也能通过金属调节转录因子1（MTF1）的核转位，调节铁存储（铁蛋白重链FTH和轻链）和输出（铁转运蛋白）相关蛋白的表达，从而调控LIP的大小。

胞质铁蛋白及其铁伴侣蛋白PCBP1和PCBP2通过限制不稳定铁的可用性来赋予铁死亡抗性。相反，铁可以通过至少两种途径从铁蛋白中释放：核受体辅激活因子4（NCOA4）介导的铁蛋白选择性自噬（铁蛋白自噬，ferritinophagy）以及NCOA4凝聚体通过Tax1结合蛋白（TAX1BP1）依赖的非经典自噬途径将铁蛋白递送至溶酶体。这些途径通过扩大LIP来增加对铁死亡的敏感性。甲型流感病毒（IAV）的血凝素（HA）通过TAX1BP1依赖的途径诱导铁蛋白-NCOA4凝聚体介导的铁蛋白自噬。在铁负荷条件下，细胞内铁蛋白会被NCOA4转移至CD63⁺的细胞外囊泡（EVs）中并释放入血，这可能是比铁转运蛋白介导的更有效的铁外排途径，从而抑制细胞对铁死亡的敏感性。

细胞中存在两种铁蛋白：胞质铁蛋白和线粒体铁蛋白（FTMT）。FTMT虽定位于线粒体，但能减少胞质中的不稳定铁池，并将铁从胞质铁蛋白转移至FTMT。FTMT过表达能保护细胞免受erastin诱导的铁死亡，并减轻小鼠脑缺血/再灌注损伤诱导的铁死亡。在缺氧条件下，FTMT可被凝血酶（thrombin）切割而 exclusively 存在于胞质中。而铁死亡诱导剂RSL3在凝血酶存在时会增加FTMT表达，表明FTMT在铁死亡中作为一种保护机制被诱导。

核因子 erythroid 2-related factor 2（Nrf2）通过调控HECT and RLD domain-containing E3 ubiquitin protein ligase 2（HERC2）（针对NCOA4和FBXL5）以及囊泡相关膜蛋白8（VAMP8）（介导自噬体-溶酶体融合）来控制LIP的大小。Nrf2缺失会抑制HERC2表达，导致铁蛋白和NCOA4表达增加，并将脱铁铁蛋白招募至自噬体；同时通过转录因子EB（TFEB）减少VAMP8表达，抑制铁蛋白自噬。最终导致脱铁铁蛋白/NCOA4在自噬体中积累，LIP增大，对铁死亡更敏感。

PCBP1需要GSH来结合铁，这表明不稳定铁的可用性依赖于GSH。铁和GSH在PCBP1上的协调对于铁蛋白结合和铁储存是必需的。因此，GSH耗竭会增大LIP，进而增加细胞对铁死亡的敏感性。但铁死亡并不绝对依赖于GSH耗竭，因为在GSH存在的情况下直接抑制或敲除GPX4足以诱导铁死亡。因此，半胱氨酸剥夺诱导的铁死亡和直接GPX4抑制诱导的铁死亡在不稳定铁可用性方面存在差异。

肝病中的铁死亡（表1）

肝脏是全身铁储存与调节、脂质代谢和解毒的中心器官，其众多代谢通路与铁死亡的发生和调控紧密相连。因此，肝脏紊乱是铁毒性细胞死亡的关键触发因素。大量证据表明铁死亡在肝病的发生发展中扮演重要角色。

急性肝损伤

对乙酰氨基酚（APAP）诱导的肝细胞死亡：研究表明铁死亡在APAP诱导的肝细胞死亡中起关键作用。APAP过量可通过电压依赖性阴离子通道1（VDAC1）寡聚化导致线粒体功能障碍，从而诱导铁死亡。抑制7-脱氢胆固醇还原酶（DHCR7）可增加其底物7-DHC，从而抑制铁死亡，基因敲除Dhcr7可预防APAP诱导的急性肝衰竭。但也有研究认为，铁死亡在正常情况下不参与APAP诱导的细胞死亡，而是在铁过载且抗氧化防御机制严重受损的情况下才贡献于脂质过氧化。其在APAP肝损伤中的作用仍有争议。

热射病诱导的急性肝损伤：热诱导的血红素氧合酶1（HO-1）介导库普弗细胞（Kupffer cells）的铁死亡，并通过NOD样受体家族pyrin结构域包含蛋白3（NLRP3）炎症小体激活和IL-1β促进热射病小鼠的肝细胞死亡。HO-1通过促进脂质磷脂酰肌醇4-磷酸（PI4P）的产生来促进NLRP3炎症小体激活。

缺血再灌注损伤（IRI）诱导的急性肝损伤：肝脏IRI涉及多种细胞死亡形式的混合。许多通路与肝IRI中的铁死亡有关，包括E3泛素连接酶gp78诱导的ACSL4表达增加、缺氧诱导因子1α（HIF-1α）诱导的KCNQ1重叠转录物1（KCNQ1OT1）转录导致ACSL4稳定性增加、mTOR/SREBP1抑制介导的NADP⁺依赖的苹果酸酶下调、以及跨膜成员16A（TMEM16A）介导的GPX4泛素化。肝捐献者的高血清铁浓度与移植受者肝损伤风险显著增加相关，而铁死亡抑制剂如ferrostatin-1和去铁胺（deferoxamine）可预防小鼠模型的肝IRI。脂肪质量和肥胖相关基因（FTO）是一种m⁶A去甲基化酶，其在肝IRI中下调。FTO缺陷通过促进ACSL4和TfR的转录后m⁶A修饰来诱导它们的表达，从而抑制肝IRI中的铁死亡。DHCR抑制剂AY9944可通过增加7-DHC来抑制肝IRI。

病毒性肝炎

乙型肝炎病毒（HBV）诱导的急性肝衰竭：HBV X蛋白（HBx）是一种重要的调节蛋白，通过抑制增强子zeste同源物2（EZH2）来抑制SLC7A11表达，从而在HBV相关肝病的发展中促进铁死亡。

丙型肝炎病毒（HCV）感染：HCV的独特之处在于其复制活性受 replicase 膜内脂质过氧化的调控。膜近端的NS3/4A蛋白酶和NS5B RNA依赖性RNA聚合酶可作为脂质过氧化传感器，脂质过氧化通过引起 replicase 构象变化来降低其复制酶活性。HCV诱导肝脏铁积累并通过活性氧（ROS）介导的铁调素（hepcidin）转录抑制来实现。肝铁过载与HCV感染共同可能通过铁依赖性方式氧化PUFAs，诱导铁死亡并限制HCV复制。脂肪酸去饱和酶2（FADS2）将油酸转化为米德酸（Mead acid）和其他高不饱和脂肪酸，促进脂质过氧化，从而使细胞对铁死亡敏感。

自身免疫性肝炎

刀豆蛋白A（ConA）诱导的肝损伤小鼠模型是研究自身免疫性肝炎中T细胞依赖性肝损伤的典型模型。Caveolin-1缺陷会加剧ConA诱导的与过度氮应激相关的肝细胞铁死亡。而钆氯化物（gadolinium chloride）的免疫抑制通过耗尽库普弗细胞来增加肝脏Caveolin-1，从而抑制铁死亡和硝化应激。肝细胞生长因子4（FGF4）耗竭会增加对脂质过氧化和铁积累的敏感性，以及ConA给药引起的肝损伤和炎症。FGF4通过增加CDGSH铁硫域包含蛋白3（CISD3）和激活Nrf2/HO-1信号通路来抑制肝细胞铁死亡，在自身免疫性肝炎进展中起保护作用。

酒精相关性肝病（ALD）

铁负荷是ALD的特征之一。酒精抑制铁调素是酒精消费者全身铁负荷的主要原因。酒精代谢产生大量乙醛，降低线粒体内GSH水平，增加ROS产生，进而导致肝细胞脂质过氧化。长期乙醇喂养可诱导小鼠铁死亡，证据包括铁死亡相关基因（如CD36、ACSL4、POR）表达增加、脂质过氧化和肝脏不稳定铁积累。长期乙醇喂养还通过蛋氨酸循环和转硫途径失调诱导的GSH耗竭，使GPX4失活。氨基酸合成通用控制5样1（GCN5L1）与ALD进展负相关。GCN5L1调控CDGSH铁硫域包含蛋白1（CISD1）的乙酰化和活性，对防止酒精暴露下的铁积累和铁死亡至关重要。酒精暴露会增加细胞和小鼠肝脏中纤维蛋白连接素III型结构域包含蛋白3B（FNDC3B）的表达。FNDC3B缺失通过抑制AMPK加剧乙醇诱导的肝脏脂肪变性和脂质过氧化。

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）和代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）

相当比例的经活检证实的MASLD患者表现出肝铁死亡和较低的GPX4水平。肝铁死亡而非坏死性凋亡，在从单纯性脂肪变性向MASH转变中起重要作用。抑制铁死亡可显著减轻MASH的严重程度。异常的肝脏磷脂酰胆碱（PC）组成（由PUFA合成受损和FA掺入PC紊乱引起）在MASH遗传小鼠模型中被发现。出乎意料的是，补充MUFA和饱和脂肪酸会增加具有两个PUFA脂尾的磷脂酰甘油（phosphatidylglycerol）水平，维持铁死亡敏感性。

铁死亡肝细胞在MASLD微环境中释放许多DAMPs（如氧化PLs和氧化脂质）。这些DAMPs通过铁死亡肝细胞与邻近细胞（如肝星状细胞HSCs、内皮细胞、巨噬细胞、细胞毒性T细胞或肌成纤维细胞）的相互作用，促进MASLD的组织学特征（疾病活动和纤维化）。代谢物如ATP和乙酸盐可以激活在MASLD中新发现的自身攻击性T细胞亚群。

MASH肝脏表现出显著的免疫成分转变，包括库普弗细胞耗竭/转化、单核细胞来源的巨噬细胞和MASH相关巨噬细胞的出现。EF-hand结构域家族成员D2（EFHD2）在MASH期间调控髓系细胞中的干扰素-γ信号传导，触发巨噬细胞的免疫和炎症反应。Efhd2缺失通过减弱促铁死亡因子（ACSL4和ALOX12）和脂质过氧化产物丙二醛（malondialdehyde），并上调GPX4，改善肝脏脂肪变性，减少免疫细胞浸润，并抑制MASH模型小鼠的铁死亡。

大型队列研究证实MASLD患者存在铁过载。MASLD患者的肝脏铁过量与疾病进展呈强正相关。MASH患者通过上调二价金属转运蛋白1（DMT1）导致十二指肠铁吸收增加。MASH患者血清中一种未知的体液因子可激活IRP1，通过IRP/铁反应元件（IRE）系统增加DMT1表达。铁过载通过TFEB核转位促进铁蛋白自噬，加剧小鼠MASH。不仅肝细胞，库普弗细胞也对MASH患者铁积累诱导的铁死亡敏感。库普弗细胞自我更新受损会引发MASH炎症，中性粒细胞胞质因子1（NCF1）在MASH患者和小鼠的库普弗细胞中上调。巨噬细胞NCF1诱导产生的大量氧化磷脂，促进Toll样受体4（TLR4）依赖的铁调素产生，导致肝细胞铁沉积增加，随后引发库普弗细胞铁死亡。c-Myc和ACSL4的mRNA水平在MASH患者肝脏中显著高于MASLD患者。FerroTerminator-1（FOT1）同时抑制肝脏铁积累和c-Myc-ACSL4触发的铁死亡，从而逆转各种MASH模型中的肝损伤。

肝纤维化

肝星状细胞（HSCs）在肝纤维化中起关键作用。肝细胞中的铁死亡产生病理效应，抑制肝细胞铁死亡具有治疗意义；而HSCs中的铁死亡则产生相反效果，因此促进HSCs铁死亡可作为预防肝纤维化的治疗工具。

Beclin 1（BECN1）通过与xCT结合并阻断系统Xc^-活性来诱导铁死亡。人间充质干细胞（MSC）来源的外泌体递送的BECN1通过抑制xCT驱动的GPX4表达来促进HSCs铁死亡，从而抑制实验性小鼠纤维化肝脏中的胶原沉积。m⁶A修饰是真核mRNA中最丰富的转录后机制。m⁶A阅读器YTHDF1通过识别m⁶A结合位点促进Beclin 1 mRNA的稳定性，从而触发自噬激活，最终导致HSCs铁死亡。辛伐他汀（simvastatin）是一种3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，它抑制HSC活化，伴随铁积累、氧化应激和脂质过氧化，并降低GPX4表达，表明其通过抑制甲羟戊酸途径促进HSCs铁死亡。他汀类药物下调人组织样本中HSCs的GPX4表达，而不影响肝细胞。

RNA结合蛋白ZFP36同系物通过使自噬失活来抑制HSCs铁死亡。索拉非尼（sorafenib）下调ZFP36，激活铁蛋白自噬，并诱导人HSCs铁死亡。Maf bZIP转录因子G（MafG）在人和小鼠肝纤维化中上调。MafG敲低增加HSCs铁死亡。MafG与非肌肉肌球蛋白重链IIa（MYH9）相互作用，转录激活脂质运载蛋白2（LCN2）的表达，后者是已知的铁死亡抑制因子。

肝细胞癌（HCC）

铁死亡在HCC中的作用具有双重意义：它在非肿瘤性肝脏条件下促进HCC发展，同时又对HCC具有治疗潜力，因为肝癌细胞表现出内在或获得性的铁死亡抗性。与多种癌症相反，铁死亡驱动因子ACSL4在HCC中被报道通过其与癌症相关成纤维细胞和耗竭的肿瘤免疫微环境的关联，成为一个不良预后因素。

脂质过氧化衍生的诱变DNA加合物（如γ-羟基-1,N2-前列腺脱氧鸟苷，γ-OHPdG）促进小鼠肝癌发生，且γ-OHPdG水平较高与HCC患者总生存期和无复发生存期较差相关。铁过载通过积累脂质过氧化产物和氧化性DNA损伤诱导表达HCV多蛋白的转基因小鼠发生HCC。激活转录因子4（ATF4）通过诱导SLC7A11来抑制铁死亡依赖性炎症细胞死亡（与代偿性增殖和肝癌发生相关），从而抑制肝癌发生。

HCC中铁死亡的调控机制

Nrf2通路

HCC细胞通过p62介导的Keap1失活抑制Nrf2降解，导致Nrf2核转位。Nrf2介导的铁死亡抗性通过增加抗氧化或解毒基因（如NQO1、GPX4、SLC7A11、FTH、金属硫蛋白1G、TIGAR）的表达来实现。抑制脱嘌呤/脱嘧啶核酸内切酶1（APE1）通过Akt氧化减少Nrf2表达，导致SLC7A11和GPX4表达降低，引发铁死亡。线粒体转运蛋白（TSPO）通过p62介导的防止Nrf2蛋白酶体降解来促进HCC进展，并通过增加Nrf2介导的转录来增强HCC细胞的免疫逃逸。令人惊讶的是，肝细胞特异性GPX4缺失并不抑制肝细胞肿瘤发生，反而通过引起铁死亡性肝细胞死亡，引发一种以CXCL10依赖性CD8⁺ T细胞浸润为特征的肿瘤抑制性免疫反应。

索拉非尼通过抑制SLC7A11诱导铁死亡。另一种多激酶抑制剂乐伐替尼（lenvatinib）通过抑制成纤维细胞生长因子受体4（FGFR4）来诱导铁死亡，后者抑制SLC7A11。索拉非尼还通过ERK通路促进FSP1泛素化，从而诱导HCC细胞铁死亡。ATP结合盒C亚族成员5（ABCC5）在索拉非尼耐药的HCC细胞中表达显著诱导，它通过激活PI3K/AKT/Nrf2轴抑制铁死亡。谷胱甘肽S-转移酶zeta 1（GSTZ1）抑制Nrf2表达并增加索拉非尼诱导的铁死亡，而索拉非尼耐药的HCC细胞GSTZ1表达低。静息硫醇氧化酶1（QSOX1）促进EGFR的泛素介导的降解并加速其细胞内内体运输，导致Nrf2活性抑制，从而促进索拉非尼诱导的铁死亡。

其他通路

S100钙结合蛋白P（S100P）在铁死亡抗性的HCC细胞中显著上调。S100P通过依赖于Ras相关蛋白Rab-5C（RAB5C）的p62依赖性选择性自噬，促进乙酰辅酶A羧化酶1（ACC1）的溶酶体降解，从而改写脂质代谢，作为铁死亡抑制因子促进HCC发展。

富含乳酸的肝癌细胞对铁死亡损伤的抵抗力增加。 monocarboxylate transporter 1（MCT1）介导的乳酸摄取促进HCC细胞中的ATP产生并使AMPK失活，导致SREBP1及其下游硬脂酰辅酶A去饱和酶-1（SCD1）上调，促进抗铁死亡的MUFAs产生。通过羟基羧酸受体1/MCT1抑制阻断乳酸摄取，可通过下调SCD1促进铁死亡。

纤维蛋白3（ficolin 3, FCN3）表达减少导致人HCC中MUFA积累，从而促进铁死亡抗性。FCN3直接结合胰岛素受体β（IR-β）及其前体，导致IR-β失活，进而减少SREBP1c表达，抑制与从头脂质生成和脂质去饱和相关基因的转录，从而下调MUFA水平以促进铁死亡。

谷氨酰胺酶2（GLS2）的mRNA水平在人类HCC组织中低于正常肝组织。GLS2通过促进谷氨酸转化为α-酮戊二酸来增加脂质ROS产生，从而促进铁死亡。GLS2表达降低可能由于Gls2启动子CpG岛超甲基化所致。

铁死亡驱动的炎症：肿瘤中铁死亡低至中度激活的HCC患者比无或高激活者复发风险更大。巨噬细胞选择性聚集在有大量铁死亡细胞的区域，并分泌促炎性IL-1β以触发中性粒细胞介导的肝窦血管重塑，从而为侵袭性肿瘤生长创造有利的微环境。癌细胞释放的透明质酸片段以NF-κB依赖性方式上调巨噬细胞中的NLRP3炎症小体，而铁死亡细胞分泌的氧化磷脂激活NLRP3炎症小体以释放有功能的IL-1β。靶向铁死亡诱导的炎症轴可提高索拉非尼的疗效。

YAP/TAZ转录因子通过以TEA域家族成员1（TEAD1）依赖性方式增加SLC7A11，并维持ATF4的稳定性、核定位和转录活性，从而促进索拉非尼耐药性并抑制HCC细胞系中的铁死亡。

白血病抑制因子受体（LIFR）在HCC细胞中低表达。LIFR缺失上调LCN2，后者可消耗铁，导致对铁死亡的抵抗。

p53中心的铁死亡调控通路

热休克蛋白A8（HSPA8）被HBx蛋白上调，进而通过增加SLC7A11和GPX4表达来抑制铁死亡。线粒体丝氨酸蛋白酶LACTB