综述：合成抗菌肽：应对抗生素耐药性以促进可持续水产养殖

本综述系统探讨了合成抗菌肽（AMPs）作为替代传统抗生素的水产养殖疾病防控策略。文章重点解析了AMPs的分子设计策略（如截短修饰、氨基酸替换）、多机制抗菌作用（膜破坏/非膜破坏模式）及其免疫调节功能，同时涵盖计算生物学工具（机器学习、分子对接）在肽类药物开发中的应用，为水产养殖中抗生素耐药性（AMR）问题提供可持续解决方案。

　　

抗菌肽概述

抗菌肽（AMPs）是一类分子量低于13 kDa的阳离子两亲性小分子多肽，作为先天免疫系统的关键组分，通过非特异性机制抵御病原体。其结构多样性包括α-螺旋、β-折叠、环状和延伸构型，其中α-螺旋和β-折叠型AMPs占比最高。

作用机制

AMPs通过膜破坏和非膜破坏双路径发挥抗菌作用：

1. 1.

   膜破坏模式（如桶板模型、地毯模型）直接裂解微生物膜；

2. 2.

   非膜破坏模式通过细胞内靶点（如核酸结合、酶活性抑制）实现杀菌。其对真核细胞低毒性源于原核细胞膜富含的阴离子磷脂（如心磷脂）与AMPs的静电吸引作用。

合成AMPs的设计必要性

天然AMPs存在体内稳定性差、合成成本高、宿主细胞毒性和溶血活性等局限。通过理性设计策略可优化其性能：

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  截短修饰：保留天然AMPs的核心活性片段（如美洲螯龙虾抗脂多糖因子ALF的活性中心）；

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  氨基酸替换：引入D型氨基酸或非天然氨基酸增强蛋白酶抗性；

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  杂合肽设计：融合不同AMPs的功能域（如Cecropin A与Melittin的杂交肽CA-MA）；

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  纳米载体递送：脂质体、水凝胶等系统提升生物利用度。

计算生物学与AI驱动设计

现有数据库（如APD3, DRAMP, CAMPR3）收录逾3000种AMPs，结合机器学习算法（GAN, RNN）和分子对接技术，可预测肽的抗菌活性、毒性及稳定性。例如：

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  特征筛选：两亲性、净电荷、疏水性等参数与活性相关性分析；

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  深度学习：通过序列-活性关系建模加速高活性肽筛选。

水产养殖应用场景

1. 1.

   病原体防控：对鱼类病原菌（如嗜水气单胞菌、链球菌）、病毒（IPNV）及寄生虫均显活性；

2. 2.

   免疫调节：通过Toll样受体（TLR）和NF-κB通路激活巨噬细胞，上调IL-1β、TNF-α等细胞因子表达；

3. 3.

   环境可持续性：可生物降解特性降低水体残留风险，但需关注修饰肽的环境持久性。

耐药性挑战与对策

细菌可通过膜修饰（如LPS磷酸乙醇胺化）、外排泵上调（Mtr系统）和胞外聚合物（EPS）屏障作用对AMPs产生耐药。应对策略包括：

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  组合疗法：AMPs与抗生素联用（如乳铁蛋白素B与环丙沙星协同增效）；

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  动态监测：通过微流控芯片实时评估耐药进化。

生物技术生产体系

原核表达系统（大肠杆菌分泌表达）、真核系统（毕赤酵母糖基化修饰）及无细胞合成平台助力AMPs规模化生产，但需解决包涵体形成和宿主毒性问题。

未来方向

需突破体内递送效率、规模化生产成本及生态毒理学评估瓶颈。通过多组学整合分析（转录组/蛋白组）和类肽（Peptidomimetics）开发，有望推进临床转化。