HIV-1感染者病毒抑制下内源性逆转录病毒激活与病毒储存库、淋巴细胞活化及低CD4计数的关联研究

本研究探讨了在病毒学抑制的HIV-1感染者中，人类内源性逆转录病毒（HERVs）的表达与免疫-病毒学 discordance 的关系。研究发现HERV-K113、HERV-K111和pHERV-W的表达与HIV-1储存库（HIV-DNA）、CD4+ T细胞计数、CD8+和CD19+淋巴细胞活化显著相关，提示HERVs可作为监测疾病进展和免疫激活的新型生物标志物，为HIV-1长期管理的临床监测提供新思路。

　　

尽管抗逆转录病毒疗法（ART）的应用已显著改善HIV-1感染者的生存质量和临床结局，病毒学抑制的感染者仍面临免疫功能障碍和疾病进展的风险。这种免疫-病毒学 discordance 现象，即病毒载量得到控制但免疫恢复不完全，成为长期治疗中的主要挑战。人类内源性逆转录病毒（HERVs）作为人类基因组中的"化石"序列，占基因组的8%，其在HIV-1感染过程中的激活机制及其与疾病进展的关联尚未完全阐明。特别是在病毒学抑制的感染者中，HERVs的表达模式及其与免疫参数的关系值得深入探究。

在这项发表于《Microbes and Infection》的研究中，意大利罗马Tor Vergata大学的研究团队通过一项前瞻性研究，对31例病毒学抑制的HIV-1感染者和10例健康对照者进行了综合分析。研究人员采用液滴数字PCR（ddPCR）检测HIV-DNA水平和残余病毒血症，通过RT-实时荧光定量PCR分析HERVs的表达，并利用流式细胞术进行免疫表型分析。

研究结果显示，与健康对照相比，HIV-1感染者中HERV-K113、HERV-K111和pHERV-W的ENV基因表达显著升高。特别值得注意的是，这些HERVs的表达与HIV-1储存库大小（HIV-DNA）呈正相关，而与CD4计数和CD4最低值（nadir）呈负相关。此外，研究发现HERVs表达与CD8⁺ T细胞和CD19⁺ B细胞的活化状态密切相关，提示HERVs可能在HIV-1感染后的持续免疫激活中扮演重要角色。

3.1. 患者入组和临床数据

研究纳入了31例接受三药方案（3DR）ART治疗、病毒学抑制（HIV-RNA<20 copies/mL）至少12个月且CD4计数>400 cells/mm³的HIV-1感染者。患者的中位年龄为37岁，93%为男性，87%感染HIV-1 B亚型。所有患者均表现出良好的病毒学控制，残余病毒血症中位数为3 copies/mL，HIV-1储存库中位数为2.6 log₁₀ copies/10⁶ CD4细胞。

3.2. HIV-1感染者中HERVs高表达及其与病毒储存库和CD4计数的相关性

研究发现HERV-K113、HERV-K111和pHERV-W在HIV-1感染者中的表达显著高于健康对照。Spearman相关分析显示，HERV-K113、HERV-K111和SYN-1的表达与细胞内HIV-DNA水平呈正相关，而HERV-K111与CD4最低值呈负相关，HERV-K113与入组时CD4绝对计数呈负相关。

3.3. HERV表达与CD8 T和CD19 B淋巴细胞活化的相关性

研究发现CD8⁺CD38⁺亚群百分比与HERV-K113、HERV-K111和pHERV-W的表达呈正相关。CD8⁺CD38⁺HLADR⁺ T淋巴细胞与这些HERVs的表达也呈正相关。此外，CD19⁺CD38⁺ B细胞与pHERV-W ENV、HERV-K113和HERV-K111的表达呈正相关，而与CD4绝对计数呈负相关。

3.4. 通过主成分分析发现HERVs表达、淋巴细胞活化和HIV临床特征密切相关

主成分分析揭示了HERVs表达与HIV-1储存库和淋巴细胞活化标志物之间的复杂关联。RC1成分主要负载HERVs（HERV-K113、HERV-K111、HERV-H、pHERV-W）、细胞内HIV-DNA和CD19⁺CD38⁺百分比；RC2成分显示CD8⁺CD38⁺、CD8⁺CD38⁺HLADR⁺、CD19⁺CD38⁺与残余病毒血症之间的正相关。

该研究首次在病毒学抑制的HIV-1感染者中证明了HERVs表达与HIV-1储存库、CD4计数以及CD8 T和CD19 B淋巴细胞活化之间的关联。这些发现强调了HERVs在HIV-1感染免疫病理机制中的潜在作用，特别是在持续免疫激活方面。研究表明，即使在没有可检测到HIV-1病毒载量的情况下，HERVs仍保持激活状态，并与关键的疾病进展标志物相关。

研究结果支持将HERVs作为监测HIV-1感染者临床病程的新型生物标志物。HERV-K111表达与HIV-1储存库大小的正相关以及与CD4最低值的负相关，特别提示其在疾病监测中的潜在价值。此外，HERVs表达与淋巴细胞活化标志物的关联为理解HIV-1感染后持续免疫激活的机制提供了新的视角。

这项研究的发现不仅增进了我们对HERVs在HIV-1感染中作用的理解，还为开发新的临床监测策略提供了理论基础。在寻找HIV-1感染者创新生物标志物的时代，HERVs与HIV-1储存库和淋巴细胞活化的相互联系为进一步研究开辟了道路，特别是在病毒学抑制的感染者中持续免疫激活的机制研究方面。未来的研究需要更大样本量的验证，并探索HERVs在特定细胞亚群中的表达模式及其蛋白水平的功能意义。